Кирилл Великий был одним из представителей александрийской архиепископской «династии», начавшейся с Афанасия Великого, в которой александрийская кафедра переходила от дяди к племяннику. Преемником Афанасия Великого стал его племянник Пётр II (373–374, 379–380 гг.), которого на александрийской кафедре сменил дядя Кирилла Феофил; преемником Кирилла, в свою очередь, стал его племянник Диоскор (444–451 гг.). Александрийская архиепископская «династия» в IV–V вв. соперничала с Константинопольским патриархатом. Дядя Феофила Пётр II отказался признать константинопольское архиепископство Григория Назианзина (329–389 гг.), Феофил же выступил против Константинопольского патриарха Иоанна Златоуста (около 347 – 407 гг.), обличавшего злоупотребления клира, созвал в Халкидоне «собор под Дубом», на котором Иоанн был осуждён и отправлен в изгнание. Кирилл в 403 г. в чине диакона сопровождал Феофила на этот Собор, унаследовав вражду к Иоанну Златоусту. Пишут, что когда в 407 г. тело Иоанна Златоуста, умершего в изгнании, было привезено в Константинополь, Кирилл заявил: «Если Иоанн епископ, то почему Иуда – не апостол?» Когда Константинопольский епископ Аттик (406–425 гг.) предложил Кириллу Александрийскому внести в церковные диптихи имя Златоуста, тот отказался, что обычно объясняют его искренним убеждением Кирилла Александрийского в законности его низложения. Лишь в 418 г. он исполнил предложение Аттика, благодаря убеждениям его друга Исидора Пелусиота (350/360 – 435/440 гг.), ученика Иоанна Златоуста, влияние которого вообще смягчало характер управления Кирилла Александрийского. Кирилл занял Александрийскую кафедру в 412 г., после смерти Феофила, причём его интронизация сопровождалась беспорядками и вмешательством войск. Во время интронизации он вступил в конфликт со светскими властями Александрии и, став Александрийским епископом, начал претендовать не только на духовную, но и на светскую власть. По словам христианского историка Сократа Схоластика (около 380 – после 439 гг.), «Кирилл … вступил на епископство с большей властью, чем Феофил, ибо с его времени александрийское епископство выступило за пределы священнического сана и начало самовластно распоряжаться делами» («Церковная история»). Свою епископскую деятельность Кирилл Александрийский начал с гонений еретиков-новациан (закрыл их церкви и конфисковал их священную утварь). Его деятельность с 419 г. почти всецело была посвящена борьбе с идеями антиохийской богословской школы (несторианством). В немалой степени этому способствовал давнишний антагонизм между Александрией и Антиохией (к которой принадлежал Несторий по рождению и образу мыслей) и между Александрией и Константинополем, которому (со времени перенесения туда императорской резиденции) Александрия должны была уступить своё место в ряду патриархов. Несмотря на то, что Константинопольский архиепископ Несторий (после 381 – около 451 гг.) пользовался поддержкой императора Феодосия II Младшего (408–450 гг.) и на его стороне были Антиохийский и (отчасти) Иерусалимский патриархи, а также свободомыслящие христиане всей империи, победа осталась за Кириллом Великим. В своих посланиях Несторию он отстоял и настолько полно и ясно сформулировал взгляды церкви по христологическому вопросу, что его учение стало учением всей церкви. Однако учение Нестория не состояло из одних только заблуждений.