Шестой Вселенский собор в Константинополе проходил с 7 ноября 680 г. по 16 сентября 681 г. Его итогом стало осуждение монофелитства и нескольких поддерживавших его иерархов, а также восстановление церковного общения между Константинополем и Римом. Константин IV присутствовал на первом и последнем заседаниях, но в ход Собора, судя по сохранившимся документам, почти не вмешивался, опираясь на мнение церковного большинства в пользу православия. После окончания Собора Константин IV издал эдикт о вере, в котором осуждались все прежние еретики и монофелиты; те, кого уличили в поддержке незаконного учения, должны были подвергнуться конфискации имущества и быть лишены всех чинов, а люди простого звания изгонялись из Константинополя и любых других городов империи. Эдикт был высечен на каменной плите и выставлен в третьем нартексе собора Святой Софии. Константин IV также приказал изобразить заседание Собора на картине, которая была помещена в передней части дворца. Параллельно с проведением Собора ради примирения с Римом Константин IV должен был отказаться от политики прежних лет по поддержке независимости Равеннской архиепископии от Рима. В 680 г. архиепископ Репарат Равеннский встретился с папой св. Агафоном и передал Римской курии подлинник грамоты императора Константа II Погоната от 666 г. о предоставлении прав автокефалии Равенне. С этого времени Равенна окончательно была возвращена в структуру иерархии Римской церкви; более чем вековое церковно-политическое противостояние Рима и Равенны завершилось единением. В условиях продолжавшегося натиска мусульман соборное примирение с Римом было огромным политическим успехом Константина IV. Оно предотвратило ставшее заметным в прежние годы скатывание Константинополя к изоляции как с Востока, так и с Запада, существенно укрепило позиции и влияние Византии в Италии, пока относительно далёкой от арабской угрозы, и тем самым повысило внутреннюю сплочённость разделённой морями империи и её устойчивость в преддверии новых неизбежных столкновений с исламским миром. Вместе с тем Собор привёл к поражению делегации Антиохийской православной церкви, которая была вынуждена согласиться с соборным большинством, а её глава, патриарх Макарий, был низложен и сослан в Рим. Это привело к дальнейшему обособлению Константинополя от Восточных церквей, находившихся под мусульманским правлением. Восприятие Собора и политики Константина IV христианами Ближнего Востока отразилось в хронике Михаила Сирийца (XII в.). В ней сказано, что в Византии произошло дальнейшее утверждение «ереси», известной со времён Халкидонского собора и ныне усугубившейся также «гибельной ересью Максима» (Максима Исповедника), с которой боролись при императоре Константе II Погонате, но которая всё же утвердилась благодаря интригам папы Агафона, который, якобы, передал Константину IV 170 кентинариев золота и подкупил разными способами многих из его придворных.