В 1508 г. международные события благоприятствовали планам Юлия II. Король Франции Людовик XII, император Священной Римской империи Максимилиан I (1508–1519 гг.) и король Арагона Фердинанд II (1452–1516 гг.) смогли заключить так называемую Камбрейскую лигу (10 декабря 1508 г.). К ней присоединился и папа, склонивший к участию в союзе ещё и Феррару, Маную и Урбино, обеспечивший дружественный нейтралитет Флоренции и наложивший на Венецию интердикт (апрель 1509 г.). Среди прочего, Юлий II хотел присоединить занятую венецианцами Романью; Максимилиан I покусился на Фриули и Венето, Людовик XII – на Кремону, а Фердинанд II – на порты Апулии. Во время «Войны Камбрейской лиги» альянсы распадались и собирались заново в новых составах. Например, в 1510 г. Венеция и Франция поменялись местами, а в 1513 г. договорились между собой. Участие в войне довольно скоро принесло успех папе в достижении его целей. После битвы при Аньяделло 14 мая 1509 г. владычество Венеции в Италии было практически утрачено. Пали Пескьера, Кремона, Бергамо, Брешия, Верона, Виченца и Падуя; к французам присоединились германские солдаты. Сдавленная со всех сторон в своих лагунах, республика смирилась. Для смягчения Юлия II она била челом Равенной, Червией, Фаэнцой и Римини. Дож Лоредан отправил папе послание с отчаянной мольбой о милости, но папа оставил письмо без ответа, хотя вскоре понял, что существование Венеции необходимо для папства как зашита против турок, Германии и офранцуженного Милана. Поэтому в 1510 г. он снял с неё интердикт. Но император Священной Римской империи и король Франции не были удовлетворены лишь осуществлением целей папы, и Максимилиан I счёл необходимым заключить соглашение с венецианцами, чтобы защитить себя от тех, кто до того был его союзниками. Вскоре на сторону Венеции перешли и французы. Политика папы вступает в новую фазу: укрепив церковное государство, он задаётся целью постепенно освободить страну от чужеземцев и, объединив Италию около римского престола, вновь властвовать над Европой. Папа порвал с Камбрийской лигой, обеспечив себя со стороны Испании признанием её власти над Неаполем. Приветствуемый гуманистами, он взывал к изгнанию из Италии «варваров», прежде всего, французов и немцев. Максимилиана I он считал беспомощным (как «новорождённого младенца»), против Франции старался натравить Англию, собирал силы итальянских держав, нанимал отряды швейцарцев, взяв на себя роль военачальника. Папа наложил на Францию интердикт, но это не принесло успеха, как и попытки вызвать разрыв между Францией и Англией. Людовик XII, раздражённый изменой папы, созвал в Туре в сентябре 1510 г. синод из французских епископов, который осудил действия папы, разрешил не повиноваться его указам, благословил короля на заключение союза с императором Максимилианом I и потребовал Вселенского собора для низложения Юлия II. Из числа кардиналов многие, недовольные воинственной политикой папы, уехали из Рима в Милан, главную опору французов в Италии. Католической церкви вновь угрожал раскол. Война началась в январе 1511 г. В октябре 1511 г. была объявлена «священная лига» против Франции, в которую вошли папа, Англия, Испания и Венеция. Папе были обещаны Болонья и Феррара, изгнание французов за Альпы и возвращение церкви к единству. Новая война в Романье разрешилась кровопролитным сражением под Равенной, которое дал войскам «священной лиги» французский полководец Гастон де Фуа. Гастон был убит, но папа и его союзники понесли жестокое поражение: Романья опять была потеряна для римского престола. Юлий II предпринял завоевание союзной с Францией Феррары, однако обстоятельства для него складывались неудачно. Папа потерял Болонью, в Римини готовилась революция, враждебные ему кардиналы при поддержке Франции созвали в ноябре 1511 г. в Пизе Собор, чтобы вынести приговор папе. К этому присоединился и Максимилиан I, мечтавший, как считают исследователи, сам сесть на римский престол в виде «цесаря-папы». Тогда Юлий II объединился с Фердинандом II Арагонским и венецианцами против Франции. На короткое время император Максимилиан I и король Англии Генрих VIII также присоединились к этому альянсу. Папа обнародовал буллу о созыве в Риме Собора правоверных прелатов церкви на апрель 1512 г.