Несмотря на наличие внебрачной дочери, слухи объявляли Юлия II гомосексуалом. Активная деятельность неизбежно создавала папе врагов, а обвинение в содомском грехе в то время считалось одним из самых тяжёлых. Тогда уже вошло в обычай, что самый близкий племянник папы (непот) получал кардинальскую шапку и занимал в Римской курии должность папского наместника. Юлий II позаботился о том, чтобы его внебрачные дети (а их было несколько) заключили выгодные браки, которые принесли им богатство и почёт и связали род делла Ровере со знатнейшими родами Европы. Сам обязанный непотизму и симонии в получении папской тиары, он, однако, много сделал, чтобы покончить с этим, открыв дорогу агрессивной политике, чуждавшейся яда или кинжала подосланного убийцы. С самого начала Юлий II решил дистанцироваться от политики предшественников, в особенности от политики Александра VI. В день своего избрания он заявил: «Я не буду жить в тех же комнатах, где он (Александр VI) осквернил Святую Церковь, как никто до него узурпировавший папскую власть за счёт помощи дьявола... Я запрещаю под страхом отлучения от церкви говорить или думать о Борджиа снова. Его имя и память должны быть забыты. Он должен быть вычеркнут из каждого документа. Его правление должно быть уничтожено. Все портреты Борджиа должны быть покрыты чёрным крепом, все гробницы Борджиа должны быть вскрыты, а их тела отправлены обратно туда, откуда они пришли – в Испанию» (апартаменты Борджиа действительно оставались закрытыми до XIX в.). Положение Юлия II было трудное: без войска, без денег, он должен был приобрести и то, и другое, чтобы вновь собрать расхищенные владения св. Петра. Первым противником, с которым папе нужно было справиться, был тот самый Чезаре Борджиа, который поддержал его на конклаве. Юлий II потребовал от него возвратить папскому престолу отданные ему отцом папские города и замки в Романье. Когда Чезаре стал сопротивляться, папе удалось захватить его (тот был выпущен на свободу, когда подписал акт о возврате незаконно расхищенных крепостей). Юлий II использовал своё влияние, чтобы примирить две мощные римские семьи – Орсини и Колонна, а, указами, принятыми в их интересах, он привлёк к себе оставшуюся часть римской знати. Его главными противниками были Венеция и Франция. Воюя с Чезаре Борджиа, венецианцы забрали у него несколько важных городов в Романье, составлявших собственность римской церкви (Фаэнца, Чезенна, Римини). Ещё раньше они заняли Равенну и Червию, теперь грозили овладеть Имолой и Форли и создать непрерывную цепь укреплений от Болоньи до Адриатического моря. Флоренция, для которой усиление Венеции на суше было серьёзной опасностью, через своего кардинала Содерини и знаменитого дипломата Никколо Макиавелли (1469–1527 гг.) энергично подбивала Римскую курию к немедленному разрыву с венецианской синьорией. В 1504 г., находя невозможным убедить дожа Венеции, папа добился против неё союза с Францией и Священной Римской империей. В 1506 г. Юлий II сумел освободить занятые венецианцами при Александре VI Перуджу и Болонью, свергнуть местных деспотов (Джамполо Бальони и Джованни II Бентивольо), присоединить к Папскому государству Парму и Пьяченцу. В результате войн, которые вёл папа, территория его государства была значительно расширена. Однако Венеция удерживала ещё за собой много папских городов, распоряжалась церковными бенефициями, облагала духовенство поборами, не пропустила Максимилиана I короноваться в Рим и отняла у него Триест и Фиуме. В декабре 1503 г. Юлий II издал указ, позволявший королю Англии Генриху VIII Тюдору (1509–1547 гг.) жениться на Екатерине Арагонской (1485–1536 гг.), дочери основателей испанского государства Фердинанда Арагонского (1452–1516 гг.) и Изабелле Кастильской (1451–1504 гг.). Раньше Екатерина была замужем за братом Генриха – принцем Уэльским Артуром (1486–1502 гг.), который скоропостижно скончался, и Екатерина утверждала, что за шесть месяцев брака осталась девственницей. Около двадцати лет спустя, когда Генрих VIII влюбился в Анну Болейн (1507–1536 гг.), он попытался аннулировать брак, заявив, что он изначально был заключён не по закону. Отказ папы Климента VII (1523–1534 гг.) дать развод привёл к английской Реформации. В рамках программы восстановления славы Рима как христианской столицы Юлий II предпринял значительные усилия, чтобы представить себя в качестве своего рода императора-папы. На Вербное воскресенье 1507 г. «вошёл Юлий II в Рим... И как второй Юлий Цезарь, наследник величия императорской славы Рима, и в образе Христа одновременно». Юлий II, позиционировавший себя как преемник Юлия Цезаря, лично повёл армию через Апеннинский полуостров под имперским лозунгом «Изгоним варваров». Тем не менее, несмотря на имперскую риторику, его кампании носили локальный характер. Для защиты границ и привилегий Папского государства Юлий II создал швейцарскую гвардию, состоящую из добровольцев, жителей Швейцарии, неженатых и опытных в военном искусстве; их красочную униформу проектировал Рафаэль Санти (1483–1520 гг.). Стоящая ныне рядом с папой почётная стража является реликтом этого гарнизона, численность которого во времена Юлия II была намного больше.