Иудеи в первые годы правления Юстиниана продолжали строить синагоги, и ранние императорские законы не сильно их стесняли. При этом самаритяне, составлявшие в то время большую долю сельского населения Первой и Второй Палестины, не имели привилегированного статуса для своей религии, подобно иудеям, и подверглись давлению. По закону, изданному Юстинианом до 529 г., они лишались права завещать свою собственность неправославным, а их синагоги также подлежали уничтожению. В ответ самаритяне летом 529 г. восстали (одновременно с вторжением в Сирию шейха Лахмидского племени арабов аль-Мундхира, союзника Персии). После их первых удач, восстание было к 532 г. подавлено. Отсечённая голова их вождя Юлиана была доставлена императору, около 20 тыс. самаритян было продано в рабство, а сельское хозяйство Первой и Второй Палестины пришло в упадок. Одновременно Юстиниану пришлось продолжить борьбу со старым противником Римской империи – Персией. В 527 г. война, которая велась за влияние на Кавказе, возобновилась. В 529 г. Юстиниан назначил главнокомандующим Востока своего давнего сподвижника, полководца Велизария, который вёл борьбу с переменным успехом. В сентябре 531 г. в Персии произошла смена правителя, и новый шах Хозрой I пожелал мира, благодаря чему в 532 г. Юстиниан сумел заключить с Персией «Вечный мир», что стоило ему откупа в 4 тыс. фунтов золота на содержание кавказских крепостей и отказа от протектората над Иверией. Хозрой поставил одним из условий мира также веротерпимость к язычникам в Римской империи, и Юстиниан впоследствии соблюдал это требование, воздержавшись от полного запрета на язычество и деятельность языческих философов. Вскоре после вступления на престол Юстиниан захватил и восстановил как вассальное образование Боспорское царство в Крыму, населив его союзными гуннами и готами. По южному побережью Крыма по его приказу стала создаваться мощная оборонительная система, основными узлами которой стали новые крепости Алустон (ныне Алушта), Горзуиты (ныне Гурзуф) и укреплённый пункт в Симболоне (ныне Балаклава). Были укреплены стенами Боспор и Херсон. С начала правления Юстиниана стала подвергаться всё более разрушительным набегам «гуннов»-булгар и «скифов»-славян Фракия. В 530 г. полководец Мунд успешно отразил во Фракии натиск булгар. Юстиниан ещё со времён императора Юстина унаследовал политику преследования монофизитских монастырей и их духовенства в северной Сирии, однако повсеместное гонение на монофизитство в империи не предпринималось – число его приверженцев было слишком велико. Оплот монофизитов, Египет, постоянно держал под угрозой срыва поставки хлеба в столицу, из-за чего Юстиниан приказал даже выстроить специальную крепость в Египте для охраны собранного в государственную житницу зерна. Уже в начале 530 гг. императрица Феодора использовала своё влияние на супруга, чтобы начать переговоры о примирении позиции монофизитов и православных. В 531 г. делегация монофизитов прибыла в Константинополь и была укрыта царской четой во дворце папы Гормизда. С тех пор здесь (под покровительством Феодоры и при молчаливом согласии Юстиниана) находилось их пристанище. В январе 532 г. в Константинополе поднялся уличный бунт, который быстро перерос в восстание. Обычно враждующие корпорации болельщиков («Голубых» и «Зелёных») объединились и учинили беспрецедентный дебош (Юстиниан и Феодора были известны как сторонники «Синих», но после воцарения император занял более ровную и отстранённую позицию). 10 января 532 г. городской префект арестовал нескольких хулиганов-болельщиков и определил семерых к повешению за убийство. Двое из них (один «Голубой» и один «Зелёный») выжили из-за поломки подмосток, и во время очередных игр как «Голубые», так и «Зелёные» стали просить императора отпустить их. Юстиниан не отвечал, и тогда болельщики объединились под лозунгом «Ника», и по городу начались побоища и поджоги. Император со своим двором укрылся во дворце. Он пытался продолжить игры на следующий день, но бунты продолжались. Тогда Юстиниан пытался ублажить бунтарей удалением трёх неугодных им министров, но и это не помогло. Хулиганов не усмирило даже введение в город верной военной части из Фракии. После недели буйств император вышел на ипподром с Евангелием в руках и пообещал амнистию бунтовщикам, но толпа стала ему угрожать, и он снова отступил.