В византийском искусстве изображения Исаака Сирина, несмотря на широкую известность его сочинений, не получили особого распространения. Наиболее ранним сохранившимся образом преподобного является миниатюра из рукописи «Слова постнические Исаака Сирина» 1389 г. (Российская государственная библиотека). Эта рукопись, написанная на церковнославянском языке среднеболгарского извода писцом монахом Гавриилом, была создана в Великой Лавре на Афоне, с конца XV – начала XVI вв. находилась в лавре Саввы Освященного близ Иерусалима, около середины XIX в. была преподнесена в дар архимандриту Леониду (Кавелину) и хранилась при его миссии в Иерусалиме; в 1858 г. была подарена им в Оптину Введенскую пустынь. Миниатюра с образом Исаака Сирина выполнена в традициях византийской живописи. Исаак Сирин представлен, согласно сложившемуся типу изображения преподобных, в светло-охристой рясе, тёмно-коричневой монашеской мантии с куколем на плечах, с аналавом; на голове – белая с чёрными двойными полосами повязка наподобие чалмы, свидетельствующая о его восточном происхождении (в похожем головном уборе изображается Иоанн Дамаскин). Лицо вытянутое с узкой бородой, доходящей до груди. Правая рука Исаака Сирина поднята в жесте благословения, в левой – раскрытый свиток, на котором написаны начальные строки «Слов подвижнических» в славянском переводе («Страх Божiй на(ча)ло е(сть) добродетели, гл(аголя)т еже быти рожденiе веры»). Как предполагает Ольга Сигизмундовна Попова, ввиду отсутствия других сохранившихся изображений Исаака Сирина византийского времени, эта иконография могла быть создана незадолго до написания рукописи в 1389 г. или даже впервые в ней, настолько значителен запечатлённый образ. О.С. Попова приводит также замечание архимандрита Леонида (Кавелина) о виденной им фреске Исаака Сирина той же иконографии в соборе монастыря Протат на Афоне, на южной стороне у правого клироса. Сохранилось изображение Исаака Сирина в греческих рукописи XIV в. – он представлен в полный рост; правая рука поднята в жесте благословения, в левой – закрытая книга. На фреске в иконостасе Успенского собора Московского Кремля (это первоначальный иконостас, выполненный предположительно между 1480 и 1515 гг. и впоследствии закрытый новым иконостасом, изготовленным по приказу патриарха Никона) Исаак Сирин изображён между Феодосием Великим и Ефремом Сирином, в монашеской одежде, без головного убора: левая рука поднята в молитвенном жесте и обращена ладонью во вне, правая прижата к груди. В одной из славянских рукописей Слов, датируемой 1802 г., Исаак Сирин изображён сидящим в три четверти оборота, с раскрытой книгой, в которую он вписывает слова «Страх Божий начало до(бродетели)». В такой же позе Исаак Сирин изображается на современных греческих иконах (в частности, на иконе Фотия Кондоглу, 1944 г.).