Некоторые итоги преподавательской деятельности и научно-теоретических поисков В.М. Истрина подведены им в «Очерке истории древнерусской литературы домосковского периода (XI–XIII вв.)», 1922 г.). Он следил за обобщающими трудами и курсами коллег по истории древнерусской литературы, опубликовал обширные рецензии на сочинения Петра Владимировича Владимирова (1898 г.) и Евгения Вячеславовича Петухова (1911 г.). Важнейшие исследовательские работы В.М. Истрина посвящены теме взаимодействия древнерусской, славянской и византийской литературных традиций. Изучая русскую традицию, он воспринимал её не как замкнутое явление (такой подход был распространён), а как часть широкого процесса контактов и взаимных влияний во всём средневековом мире. В.М. Истрин писал о влиянии на русскую традицию не только Византии и Балкан, но и в различной степени Западной Европы, Кавказа, христианского и исламского Ближнего Востока, рассматривал произведение с литературоведческой и лингвистической точек зрения, устанавливал редакции текстов, взаимосвязи между ними, отношение к византийскому оригиналу, распространение на Руси и в славянских странах; готовил издания текстов и комментарии к ним. В.М. Истрин занимался историей русской хронографии XI–XV вв., составляющей наряду с летописанием одну из особенностей древнерусской литературы, отличающих её от других православных славянских традиций (показательна в этом смысле его полемика с А.А. Шахматовым по поводу происхождения ядра так называемого Иудейского хронографа). Поэтому основное внимание В.М. Истрин уделял истории литературных памятников, переведённых с греческого языка и послуживших источниками для составления древнерусских хронографов. Таковы византийские всемирные хроники Иоанна Малалы (VI в.), Георгия Синкела (VIII в.), Георгия Амартола (Монаха; IX в.), романы об Александре Великом, произведения эсхатологического жанра, видения пророка Даниила, апокрифы. Эти произведения были созданы в первые века н.э. и попали на Русь из Византии, в значительной части через болгарское посредство. По сути, В.М. Истрин сопоставлял фрагменты этих произведений и прослеживал распространение так называемых бродячих сюжетов (подвигов Александра, апокрифических историй, видений конца света), которые пересказывались в литературе и на Руси, и в большинстве других стран мира. Из подобных же сюжетов, известных книжникам всех стран, состояли в большинстве всемирные хроники и палеи, которые он изучал.