Для окончания споров Иннокентий X 25 апреля 1654 г. издал новую буллу, повторно осудившую как пять положений янсенистского учения, так и сочинение Янсения «Augustinus, sive doctrina S. Augustini», их содержащее. Во внешней политике Папского государства Иннокентий X ориентировался на Испанию. Он не признал отделения Португалии от Испании (1640 г.), но, тем не менее, отклонил требование испанского короля наложить на Лиссабон интердикт, хотя и отказался утверждать португальских епископов, чьи кандидатуры были представлены португальским королём Жуаном IV (эта политика привела к тому, что к концу понтификата Иннокентия X в Португалии оставался только один епископ). Непросто складывались отношения Папского государства при Иннокентии X с Францией, где власть фактически находилась в руках кардинала Джулио Мазарини, не желавшего видеть на папском престоле сторонника Испании. В начале своего понтификата Иннокентий X вступил в конфликт не только с Джулио Мазарини, но и с семейством Барберини, к которому принадлежал покойный папа Урбан VIII. В отношении его племянников, обвинённых в расточительстве во время войны Барберини с семейством Фарнезе за герцогство Кастро (1641 г.), было начато расследование. Однако 14 ноября 1644 г. Иннокентий X возвёл Франческо Фарнезе в кардинальское достоинство. Осенью 1645 г. кардиналам Антонио и Франческо Барберини пришлось бежать из Рима во Францию, где они нашли покровительство кардинала Джулио Мазарини и были с почестями приняты при королевском дворе. Не желая обострения конфликта с Джулио Мазарини, Иннокентий X 7 октября 1647 г. возвёл в кардинальское достоинство его брата М. Мазарини, а также прекратил преследования Барберини, которые в 1648 г. смогли вернуться в Рим. Тем не менее, папа продолжил поддерживать противников политики Мазарини. Иннокентий X 19 февраля 1652 г. возвёл в кардинальское достоинство коадъютора Парижского архиепископа Жана Франсуа Поля де Гонди (кардинал де Рец; 1613–1679 гг.), в 1654 г. с почестями принял его в Риме, когда тому пришлось бежать из Франции. В отношении герцогства Кастро Иннокентий X продолжил политику папы Урбана VIII. В 1649 г. в качестве повода для начала войны было использовано убийство по дороге в Кастро недавно назначенного туда епископом Кристофоро Гварду. Город был взят и уничтожен, на его месте установили колонну с надписью: «Qui Fu Casrto» («Здесь был Кастро»), а герцогство присоединено к папским владениям. В 1647 г. Иннокентий X осудил начавшееся 7 июля в Неаполе восстание под руководством рыбака Томмазо Аньелло (Мазаньелло), направленное против власти испанцев над городом. Испания отвергла предложение папы о посредничестве в решении проблемы, а Иннокентий X, в свою очередь, не одобрил чрезмерного применения силы в октябре 1647 г. доном Хуаном Хосе Австрийским Младшим. В бреве «Zelus domus Dei» от 26 ноября 1648 г. папа безрезультатно пытался противодействовать ущемляющим, с его точки зрения, права католической церкви решениям Вестфальского мира, заключённого в октябре 1648 г. и завершившего Тридцатилетнюю войну (1618–1648 гг.), т.к. этот международный документ создавал некоторые преференции для протестантов и подтверждал принцип «чья страна, того и вера». Иннокентий X оказал финансовую поддержку Венецианской республике в войне с турками, а также поддержал боровшихся за независимость от протестантской  Англии ирландских католиков, отправив в Ирландию в качестве представителя Папского престола архиепископа Джованни Баттисту Ринуччини (ум. в 1653 г). Папа внёс вклад в развитие просвещения в колониальных владениях европейских государств: в Венеции открылась коллегия для обучения священников Маронитской католической церкви, в ноябре 1645 г. Иннокентий X всемерно поддерживал миссионерскую деятельность, повысил статус доминиканской коллегии в Маниле (Филиппины) до университета, руководство которым было поручено Ордену доминиканцев. Папа существенно повысил ранг Конгрегации распространения веры, миссионерам-иезуитам в Китае запретил использовать в литургии местные ритуалы (этот запрет был отменён его преемником на папском престоле), утвердил декрет Конгрегации церемониала, предписывавший всем кардиналам, которые имели дворянское достоинство (как приобретённое, так и наследуемое), ограничиваться лишь указанием на кардинальский титул, исключая любой светский. К кардиналам следовало обращаться только по церковному этикету; на их гербах можно было изображать лишь кардинальскую шляпу. За 10 лет понтификата Иннокентий X возвёл в кардинальское достоинство 32 чел., впоследствии три из них стали папами: Фабио Киджи (Александр VII; 1655–1667 гг.), Бенедетто Одескальки (Иннокентий XI; 1676–1689 гг.) и Пьетро Оттобони (Александр VIII; 1689–1691 гг.). В 1646 г. Иннокентий X возвёл в достоинство кардинала польского иезуита Иоанна Казимира Вазу, сына польского короля Сигизмунда III Вазы (1587–1632 гг.) и брата польского короля Владислава IV Вазы (1632–1648 гг.).