Первым государственным секретарём стал кардинал Джованни Джакомо Панчироли (1587–1651 гг.), занимавший этот пост с сентября 1644 г. до своей смерти. Однако вместе с государственным секретарём Иннокентий X назначил и кардинала-непота, племянника Камилло Франческо Памфили (1622–1666 гг.), при котором большое влияние на папу приобрела его мать Олимпия Майдалькини, вдова старшего брата Иннокентия X. Однако в следующем году племянник папы вопреки воле не только матери, но и Иннокентия X отказался от церковной карьеры и женился. Иннокентий X выступал против непотизма в католической церкви, но и на его понтификат бросает тень тот факт, что папа практически во всём зависел от вдовы своего брата Олимпии. 7 октября 1645 г. папа назначил кардиналом-непотом Франческо Майдалькини (1621–1700 гг.), племянника Олимпии Майдалькини. Иннокентий X не принимал ни одного важного решения без учёта мнения «папессы Олимпии», которая получала от папы дорогие подарки за свои советы и сумела добиться для своего сына Камилло Майдалькини кардинальского достоинства и назначение его на пост государственного секретаря Римской курии (однако в 1649 г. она впала в немилость). В следующем году все обязанности кардинала-непота были возложены на возведённого 19 сентября 1650 г. в кардинальское достоинство Камилло Асталли (1619–1663 гг.), дальнего родственника Олимпии Майдалькини. После смерти государственного секретаря Джакомо Панчироли на эту должность папа пригласил нунция в Кёльне епископа Фабио Киджи (впоследствии папа Александр VII; 1655–1667 гг.), которого на консистории 19 февраля 1652 г. возвёл в кардинальское достоинство. В 1653 г. Иннокентий X лишил привилегий кардинала-непота Камилло Асталли. В силу решительного характера и суровости (папа оказывал всяческое расположение тем, кому доверял, но мог резко изменить своё отношение, за чем следовала абсолютная немилость) Иннокентия X не любили в Риме (в том числе и простые римляне), хотя он многократно делал значительные пожертвования в пользу малоимущих. Говорят, что этот папа, отличаясь отталкивающей внешностью, был хитёр, лжив, лицемерен и в течение своего понтификата подчинялся воле любовниц и фаворитов. На понтификат Иннокентия X пришёлся 14-й юбилейный год католической церкви, о праздновании которого было объявлено буллой «Appropinquat dilectissimi filii» от 4 мая 1649 г. Церемонию открытия святых врат в соборе св. Петра Иннокентий X совершил 24 декабря 1650 г. Буллой от 6 мая 1649 г. папа приостановил получение всех неюбилейных индульгенций, кроме так называемых порциункольской и индульгенций, даруемых in articulo mortis (в случае смерти). Иннокентий X искоренил злоупотребления в ватиканском казначействе и первым из Римских пап осуществил реформу в Римской курии в соответствии с решениями Тридентского собора, провёл реформу монастырей в Папском и соседних с ним итальянских государствах, где к середине XVI в. действовало большое количество монастырей с незначительным числом монахов. В декабре 1649 г. папа распорядился собрать информацию о всех итальянских монастырях: о количестве проживавших в них монахов и монахинь, об условиях существования каждого из монастырей; принимать в итальянские монастыри новых монахов и монахинь запрещалось, пока не будет решения относительно существовавших обителей. 15 октября 1652 г. конституцией «Instaurandae» были закрыты все монастыри, где численность монахов составляла менее 6 чел. Монахи и монахини из таких монастырей должны были переехать в другие обители своих орденов; закрытые монастыри поступали в распоряжение епископов тех диоцезов, на территории которых они находились. Важным событием понтификата Иннокентия X стало официальное осуждение янсенизма. Его распространение в испанской Фландрии и во Франции стало причиной многочисленных конфликтов, разделявших клир и паству. Вмешаться в ситуацию папе настоятельно советовали нунций Николо Гвиди ди Баньо и Венсен де Поль, основатель конгрегации лазаристов. Папа получил также послания от имени малолетнего французского короля Людовика XIV (1643–1715 гг.). 20 апреля 1651 г. Иннокентий X учредил конгрегацию из богословов и специалистов по каноническому праву для рассмотрения проблемы янсенизма. С 13 марта по 7 июля 1652 г. конгрегация провела 11 рабочих заседаний, заслушав направленных в Рим сторонников учения епископа Корнелия Янсения (1585–1638 гг.). В изданной по результатам работы конгрегации булле «Cum occasione impressionis libri» от 31 мая 1653 г. Иннокентий X осудил пять его основных положений. Булла была опубликована 9 июня в Риме и получила юридически обязательный статус, согласно распоряжениям испанского короля Филиппа IV и французского короля Людовика XIV, на подвластных им землях. Несмотря на формальное принятие папской буллы, янсенисты, имевшие во Франции сторонников среди представителей католического епископата, пытались доказать, что представлены эти пять положений Янсения не в том виде, в каком они были подвергнуты осуждению.