Однако после смерти венгерского короля Матьяша I Хуньяди (1443–1490 гг.) совместный поход христианских государей оказался невозможным. Иннокентий VIII вступил в переговоры с Баязидом II, который не скупился на щедрые подарки, чтобы отвести угрозу похода с Запада. В обмен на обещание держать Джема в почётном плену в Риме и не передавать принца врагам турецкого султана Баязид II обязался ежегодно выплачивать папе 40 тыс. золотых дукатов. В понтификат Иннокентия VIII Римская курия столкнулась со значительными финансовыми трудностями. Основными статьями расходов были война и содержание папского двора. Для покрытия дефицита бюджета папа прибегал к внешним займам, значительные средства получала казна от продажи церковных должностей. Так, в мае 1486 г. папа учредил коллегию чиновников, ответственных за приложение печатей к папским буллам. Продажа таким образом 52 образованных должностей принесла папской казне 26 тыс. дукатов. Через год Иннокентий VIII увеличил число секретарей при папском престоле с 6 до 30, а спустя некоторое время добавил 30 должностей чиновников, ответственных за заключение контрактов с Римской курией. Более того, цена на существовавшие должности была увеличена, а те из них, которые раньше были «бесплатными» (например, должность библиотекаря Ватиканской библиотеки), стали передаваться за деньги. Положение усугублялось тем, что управление внутренними делами Папского государства фактически перешло в руки нескольких влиятельных семей, среди которых особенно могущественными были Орсини и Колонна. Попытки папы укрепить своё положение были безуспешными. В 1485 г. по настоянию кардинала Иннокентий VIII поддержал восстание неаполитанских баронов против короля Арагона Фердинанда II (1452–1516 гг.), который за время правления сумел добиться определённой независимости Неаполитанского королевства от Римского престола. Предлогом для вмешательства послужил отказ короля выплатить Римской курии пошлину за инвеституру некоторых его приближённых. Начавшиеся в сентябре 1485 г. военные действия складывались не в пользу папы (перемирие между папским престолом и Неаполем было заключено в 1486 г.). Противостояние папы, поддержанного Флорентийской республикой, и Фердинанда, в союзе с которым выступал его зять – венгерский король Матьяш Хуньяди, продолжалось до 1490 гг. В 1489 г. Иннокентий VIII отлучил Фердинанда от церкви, сославшись на невыполнение им вассальных обязательств по отношению к папскому престолу, и обратился к французскому королю Карлу VIII (1483–1498 гг.), предложив ему Неаполитанское королевство. Сближение Рима и Франции, а также неудачные попытки сформировать антипапскую коалицию вынудили Фердинанда заключить с папой мир (30 января 1492 г.), по которому все вассальные обязательства Неаполя были восстановлены. В апреле 1488 г. произошло восстание в одном из важных портов Папской области на Адриатическом море – в г. Анкона. Повстанцы воспользовались конфликтом между папой и Венгрией и передали город под защиту Матьяша Хуньяди, однако тот не оказал военной помощи восставшим (несмотря на это, до 1532 г. Анкона оставалась независимым городом). Главным союзником Иннокентия VIII в Италии была Флорентийская республика (укреплению союза папы с Лоренцо Медичи способствовал заключённый в январе 1488 г. брак незаконнорождённого сына папы Франческетто с дочерью Лоренцо Медичи Магдаленой). Её брат Джованни Медичи (впоследствии папа Лев X; 1513–1521 гг.) благодаря Иннокентию VIII стал кардиналом в 13-летнем возрасте. Иннокентий VIII признал после окончания войны Алой и Белой розы королём Англии Генриха VII Тюдора (1485–1509 гг.) и благословил его брак с Елизаветой Йоркской, дочерью короля Эдуарда IV (1461–1483 гг.). В рамках борьбы с вальденсами в 1487 г. Иннокентий VIII послал в район Французских Альп инквизитора Альберта Каттанео, объявив Крестовый поход против еретиков. Несмотря на то, что папская политика получила поддержку Карла VIII, и боевые действия были в целом успешны, вальденская ересь так и не была искоренена. Иннокентий VIII 5 декабря 1484 г. издал буллу «Summus Desiderantes Affectibus» («Всеми силами души»), направленную против ведьм и ставшую причиной многих процессов инквизиции в странах христианской Европы.