Междуцарствие 1254–1273 гг. после падения Гогенштауфенов привело к политическому распаду германо-римской империи на множество самостоятельных княжеств. Свержению Манфреда, которого города и дворянство признали законным преемником отца, Иннокентий IV посвятил значительную часть своей жизни, задавшись целью включить всё Сицилийское королевство в Папскую область, но ему на это не хватало необходимой экономической и политической власти. После неудачного соглашения с Карлом I Анжуйским (1227–1285 гг.) папа предложил сицилийскую корону Эдмунду Горбатому (1245–1296 гг.), 9-летнему сыну короля Генриха III Английского (1216–1272 гг.). В 1254 г. Иннокентий IV отлучил от церкви Конрада IV, но тот умер через несколько дней после наделения Эдмунда правами на корону. Есть мнение, что Конрад IV был отравлен папой, а его 3-летний наследник уже не мог считаться серьёзным противником папству. Иннокентий IV переехал в Ананьи ждать реакции на эти события Манфреда Сицилийского, который, вероятно, решил выиграть время и пошёл на переговоры с папой, признал его своим сюзереном, получив взамен звание папского викария в Южной Италии. В этот период Иннокентий IV фактически стал правителем большей части полуострова, а 27 октября 1254 г. с триумфом вошёл в Неаполь. У Манфреда, поддерживаемого своими верными сарацинскими войсками, которые стали устраивать беспорядки против власти папы, очевидно, не выдержали нервы, и он решил организовать сопротивление. Уже будучи тяжело больным, Иннокентий IV в Неаполе услышал о победе Манфреда в Фодже над папскими войсками. Эта весть, как считается, окончательно подорвала здоровье папы, и он умер 7 декабря 1254 г. Проводя политику, направленную на подчинение светских владык Апостольской столице, Иннокентий IV с этой целью составил комментарий к каноническому праву, в котором обосновал теорию абсолютной власти папы как наместника Иисуса Христа на земле. В 1245 г. на первом Лионском соборе (см. Лионские соборы) решались вопросы реформы в католической церкви, диалога с Византийской церковью, предотвращения монголо-татарского нашествия на территорию Восточной и Западной Европы. В частности, 15 мая 1252 г. Иннокентий IV издал буллу «Ad extirpanda», разрешавшую католической инквизиции пытать подозреваемых в ереси; внёс определённый вклад в теорию права, выдвинув идею, что корпорации являются «фиктивными лицами». Отвечая на вопрос, можно ли отлучить от церкви корпорацию, папа в своей речи на Лионском соборе заявил, что всякое отлучение распространяется на душу и совесть и что поэтому не могут быть отлучаемы от церкви корпорации, у которых нет ни души, ни совести, ни воли, ни сознания и которые являются лишь отвлечёнными понятиями (nomen intellectuale), правовыми наименованиями (nominа sunt juris), фиктивными лицами (persona ficta). Так впервые была сформулирована фикционная концепция юридического лица, имевшая большое практическое значение для своего времени. В отношении к иудаизму Иннокентий IV первоначально продолжал политику Григория IX, однако вскоре ему был предъявлен аргумент в пользу того, что эта политика была отрицанием традиционного толерантного отношения церкви к иудаизму. Григорий IX ранее разослал письма с призывами к сжиганию всех копий Талмуда в европейских государствах (король Франции Людовик IX Святой (1226–1270 гг.) в 1240 г. постановил сжечь двадцать четыре воза с рукописями Талмуда). Иннокентий IV принял этот аргумент и в 1247 г. полностью изменил свою позицию, написав, что Талмуд должен подвергаться цензуре, но не уничтожаться. Хотя его слова были встречены с неодобрением деканом Коллегии кардиналов Эдом де Шатору (1190–1273 гг.), тем не менее, позиция Иннокентия IV была поддержана последующими папами.