Исидор Пелусиот не находился в затворе и полной отрешённости от мирских забот. Он не только вёл обширную переписку, но и лично встречался с приходящими и отвечал на их вопросы. Некоторые поздние Жития говорят о конфликте Исидора Пелусиота с архиепископом Феофилом Александрийским, об осуждении Исидора Пелусиота в оригенизме и его бегстве в Константинополь к Иоанну Златоусту. Исследователи полагают, что в этом случае имеет место смешение Исидора Пелусиота с Исидором Странноприимцем Александрийским, которого архиепископ Феофил хотел видеть архиепископом Константинополя, но с которым затем вошёл в конфликт по вопросам наследства, в результате чего этот Исидор был вынужден бежать в Нитрийскую пустыню к так называемым Длинным братьям, оригенистам, и вместе с ними впоследствии искал убежища у Иоанна Златоуста. Смешение двух Исидоров возникло, скорее всего, как полагают исследователи, в начале VI в. и было вызвано, по мнению исследователей, особым почитанием Исидором Пелусиотом Иоанна Златоуста (Никифор Каллист Ксанфопул (XIV в.) даже называет Исидора Пелусиота учеником Иоанна, хотя Исидор Пелусиот никогда не покидал Египта). Согласно другой версии, вследствие конфликта с архиепископом Феофилом Исидор Пелусиот вернулся к прежней уединённой жизни в Пелусий, откуда и вёл переписку с различными лицами. Антиохийский патриарх Севир, в сочинениях которого исследователи находят самые ранние упоминания об Исидоре Пелусиоте, уже знал об обвинениях Исидора Пелусиота в оригенизме; он провёл собственное расследование этого вопроса. В письме, написанном между 513 и 518 гг. и адресованном Захарии, епископу Пелусийскому, Севир Антиохийский цитирует письмо одного священника: «Хочу сказать об Исидоре, из вашего города Пелусия, умудрённом ведением и благочестием...». Из этого письма Севир Антиохийский узнал, что Исидор Пелусиот жил во времена Кирилла Александрийского и Гермогена, епископа Ринокоруры, когда епископом Пелусия был Евсевий. Всякий раз, когда Севир упоминает Исидора Пелусиота, он отзывается о нём с уважением и похвалой, называя его «знатоком божественного учения», «ангелом, сошедшим с небес». Цитируемый Константинопольским патриархом Фотием I автор второй половины VI в. Стефан Гобар упоминает о критике Исидора Пелусиота в адрес Александрийского архиепископа Феофила, а также в адрес Кирилла Александрийского за их преследование Иоанна Златоуста. Сам Фотий I называет Исидора Пелусиота «образцом священнического и подвижнического жительства», считает его одним из зачинателей (наряду со святителями Григорием Богословом и Василием Великим) христианской эпистолографии.