В мае 1706 г. Исаия благословил принять священный сан монаха Исаию (Исаева), будущего игумена, насельника Кириллова-Белозерского монастыря – обители, в которую впоследствии митрополит был сослан и где скончался. В 1708 г. Исаия был отстранён от управления Нижегородской епархией. Считается, что причиной тому послужила «ссора» Исайи с начальником Патриаршего приказа боярином Иваном Алексеевичем Мусиным-Пушкиным. По произведённому следствию власти обличили митрополита в потворстве раскольникам. Среди возможных причин отстранения Исайи от управления епархией называют его неприятие некоторых церковных реформ Петра I. Так, Исайя (в прошлом архимандрит богатейшего Новоспасского монастыря и приверженец «партии старины») противился деятельности восстановленного в 1701 г. Монастырского приказа, который лишал монастыри и архиереев права собирать доходы. В 1707 г. из Монастырского приказа в Нижний Новгород был послан драгунский поручик В. Тютчев для «розыска» Исайи и выяснения причин непоступления денег в казну из Нижегородской митрополии. По преданию, выслушав цель визита В. Тютчева, митрополит возмутился: «Ты овца; вам ли, овцам, про нас, пастырей, разыскивать? Болярин Иван Алексеевич Мусин-Пушкин напал на церкви Божии, вотчины наши ведает, а теперь у нас и данныя, и венечные деньги отнимает, а если эти сборы у меня отнимут, то я в своей епархии все церкви затворю и архиерейство покину. Какое моё архиерейство, что моё у меня отнимают? Как хотят другие архиереи, а я за свое умру, а не отдам. А ты по наказу своему разыскивай правдою; и так вы пропадёте, и как червей шведы вас выбивают, а всё за наши слёзы и за неправды, да и вперёд, если не отстанете от неправд, шведы вас побьют». Вскоре после донесения В. Тютчева в Нижний Новгород прибыл дьяк Преображенского приказа Нестеров, устроивший Исайе повторный допрос. Считалось, что Исайя («человек престарелый и набожный») «привержен был к старым обрядам и потворствовал раскольникам, что раскольники питали надежду на его согласие перейти к ним. Но это предание требует подтверждения, тем более что оно, кажется, не отличается древностью, а сложилось в позднейшее время». Исаия был отстранён от управления Нижегородской епархией и 2 сентября 1708 г. сослан «на смирение» в Кириллов Белозерский монастырь; «получал пищу против 4 братий, но не имел права без ведома настоятеля ни писать, ни получать писем: настоятель обязан был те и другие отбирать и присылать в Москву». В переписи по Белозерскому уезду за 1710 г. указывалось, что в обитель выдаётся «государева денежного жалованья... Исаию митрополиту по 20 рублев» в год. По некоторым сведениям, в 1710 гг. Исаия совершал иерейские хиротонии, состоял в переписке с протоиереем Иаковом Игнатьевичем Игнатьевым, духовником царевича Алексея Петровича. Исаия был погребён в Кирилловом Белозерском монастыре, захоронение, как полагают исследователи, утрачено. В середине XIX в. архимандрит Варлаам (Денисов) «с большею вероятностию» полагал, что именно Исайе принадлежал хранившийся в Кирилловом монастыре «клобук из белого крепа с травами, покроем сходный с нынешними клобуками, только сшит для низкой камилавки с узким верхом». Клобук хранился в особом деревянном футляре за стеклом; к августу 2011 г. его местонахождение было исследователям неизвестно.