Литературное наследие Иакова Эдесского отражает разнообразие его интересов. Оно включает многочисленные переводы с греческого на сирийский, комментарии на Священное Писание, а также самостоятельные сочинения по богословию, философии, истории, каноническому праву и сирийской грамматике. Наиболее объёмным произведением Иакова Эдесского в области экзегезы исследователи считают «Шестоднев» – семь книг комментариев на первую главу книги Бытие, в которых он размышляет над священным текстом, привлекая обширные естественнонаучные данные, соответствующие представлениям его времени. Это произведение, над которым Иаков Эдесский работал в конце жизни, осталось незаконченным. Оно было завершено уже после смерти автора его другом Георгием, епископом арабов. Сохранились также 2860 схолий Иакова Эдесского к различным местам Ветхого Завета в так называемой Севировой катене. Многочисленные отрывки из его комментариев содержатся в сочинениях Дионисия бар Салиби и Григория Бар Эвройо. Некоторые из его комментариев в рукописной традиции были приписаны Ефрему Сирину. Значительную часть жизни Иаков Эдесский посвятил исправлению сирийского перевода Библии (Пешитты) на основе Сиро-гекзапл и нескольких рукописей греческого перевода Ветхого Завета – Септуагинты. Эта работа сохранилась в пяти рукописях, содержащих сирийский текст первой и второй книг Самуила (первой и второй книг Царств по синодальному переводу), начало первой книги Царей (третьей книги Царств по синодальному переводу) и Книги пророка Исаии. Кроме текста перевода рукописи содержат на полях пояснения отдельных слов, а также краткие текстологические и экзегетические комментарии. С работой над переводом и комментированием Священного Писания связаны труды Иакова Эдесского в области грамматики сирийского языка. К ним относятся его послание к Георгию, епископу Саругскому, сочинение «О сирийской орфографии» и фрагментарно сохранившаяся сирийская грамматика в трёх книгах. В этих сочинениях Иаков Эдесский устанавливает грамматические правила и нормы литературного сирийского языка. В частности, он является основателем системы диакритических знаков для обозначения гласных звуков сирийского языка, письменность которого изначально была приспособлена для фиксации только согласных. Грамматика Иакова Эдесского стала основным источником для последующей грамматической традиции, в частности, для «Сирийской грамматики» Григория Бар Эвройо. Будучи сторонником строгого следования каноническим нормам, Иаков Эдесский не только собирал и кодифицировал уже существовавшие правила, но и формулировал новые, отвечавшие современным ему реалиям. Его суждения по каноническим вопросам сохранились, главным образом, в его посланиях к разным лицам и являются ответами на задаваемые ему вопросы в связи с конкретными прецедентами.