В обрамлении тивдийского камня размещены прямоугольные, вытянутые по горизонтали филёнки и круглые медальоны из соломенской брекчии (Карелия). Облицовка мраморными блоками доходит до большого карниза. Нижние части стен оформлены черным нигозерским сланцем (Карелия), подчёркивающим светлые тона облицовки белым мрамором серавеццо и розовым тивдийским (высота 1,40 м, толщина около 20 см). Пол выложен серым рускельским мрамором (этим же мрамором были облицованы стены третьего Исаакиевского собора), в подкупольной части – розетка из тивдийского мрамора. Центральная часть главного иконостаса имеет форму триумфальной арки по образцу Петропавловского и Троицкого (Александро-Невской лавры) соборов в Санкт-Петербурге и оформлена коринфской колоннадой. Облицовка иконостасов (в том числе отделка ниш пилонов, детали балюстрады перед главным иконостасом) выполнена из белоснежного статуарного итальянского мрамора. Для облицовки колонн большого иконостаса использовались поделочные камни малахит и лазурит. Закреплённые на бронзовых основаниях колонн небольшие пластинки этих камней так тщательно подобраны по рисунку и цвету, что колонны производят впечатление монолитов, хотя представляют собой бронзовые барабаны на чугунных цилиндрах. Малахитовые вставки, оформляющие цоколь главного и двух малых иконостасов, демонстрируют различные рисунки в наборе малахита (поставки конторы Павла Николаевича Демидова, 1843–1844 гг.). Две центральные колонны большого иконостаса облицованы пластинами бадахшанского лазурита на Петергофской гранильной фабрике. В таких количествах, как в Исаакиевском соборе (80 пудов), лазурит больше нигде не применялся. Бронзовые царские врата изготовлены фирмой «Никольс и Плинке» в 1853–1857 гг. Над аркой главного иконостаса возвышается скульптурная композиция «Христос Царь славы» с предстоящими святыми (скульптор П.К. Клодт). В аттике над царскими вратами выполнена роспись «Спас Нерукотворный» (художник Т.А. Нефф). Иконостасы малых алтарей смещены к востоку в сравнении с центральным, они увенчаны золочёными скульптурными группами: «Воскресение Христово» – в приделе великомученицы Екатерины и «Преображение Господне» – в приделе князя Александра Невского (скульптор Н.С. Пименов). Северная и южная двери главного алтаря устроены в стенах, отделяющих его от маленьких по площади приделов. Кроме образов Спасителя и Божьей Матери, «Тайной вечери» и храмового образа преподобного Исаакия в иконостасе представлены образы небесных покровителей царствующего дома. В первом ряду – святые, соимённые императорам и императрице, при которых сооружались храмы преподобного Исаакия: Николай Чудотворец, апостолы Пётр и Павел, князь Александр Невский, великомученица Екатерина (ныне мозаики по оригиналам Т.А. Неффа). Во втором ряду изображены покровители членов семьи императора Николая I: святые князь Владимир и княгиня Ольга, Мария Магдалина и Александра, Николай Кочанов, архангел Михаил, праведные Анна и Елисавета, император Константин и императрица Елена (ныне мозаики по оригиналам Фёдора Павловича Брюлло). В третьем ряду находится десять живописных икон ветхозаветных праотцев и пророков (художник Семён Афанасьевич Живаго, он же автор «Тайной вечери»).