После того как собрание приняло ряд радикальных политических резолюций, например, о национализации монастырских земель, на вторую сессию Исаакий никого не послал. Участвовал в поместном Соборе Православной Российской Церкви 1917–1918 гг. 23 января 1918 г. Оптина пустынь была официально закрыта, но продолжила существование под видом сельскохозяйственной артели. В 1919 г. на территории монастыря параллельно был открыт музей «Оптина пустынь». В том же году Исаакий был на несколько недель заключён в тюрьму в Козельске. В 1923 г., в конце Великого поста, артель была распущена. Исаакий был арестован, но почти сразу освобождён, отстранён от дел и изгнан из обители. Он благословил Никона (Беляева) продолжать богослужения в Оптиной пустыни, иногда сам приходил служить (до августа 1923 г.). Исаакий и многие другие оптинские насельники жили в частных домах в Козельске. Исаакий по праздникам служил в Георгиевском храме Козельска, иногда регентовал на клиросе. По воспоминаниям очевидцев, он хорошо пел и сам писал музыку. Оптинские монахи продолжали относиться к нему как к настоятелю. Исаакий направлял достойных иеродиаконов и монахов для рукоположения и служения в сельские храмы. После выхода «Декларации» 1927 г. Заместителя Патриаршего Местоблюстителя митрополита Сергия (Страгородского), Исаакий, как и большинство братии, сохранил верность митрополиту. В августе 1930 г., накануне праздника Преображения, была арестована большая группа монашествующих Оптиной пустыни и Шамординского монастыря, Исаакия допрашивали в качестве свидетеля. В октябре, после окончания следствия, Исаакий переехал в город Белёв Тульской области. С ноября 1930 г. жил в Казацкой слободе Белёва, посещал храм Николая Чудотворца. В 1932 г. арестован ОГПУ города Брянска по обвинению в «незаконной валютной операции» (по мемуарным свидетельствам, купил икону с драгоценным окладом), некоторое время содержался под стражей, осуждён не был и продолжал жить в Белёве. К Исаакию приезжали духовные дети, он вёл переписку с оптинцами в изгнании, отвечал на вопросы, давал советы, особенно призывал к осторожности в разговорах с посторонними, благодарил Бога за ниспосланные скорби. В одном из писем в ноябре 1936 г. Исаакий рассказывал о себе и своём келейнике монахе Мисаиле (Цубанике): «Здоровьем нельзя похвалиться, оба стали слабые, ощущается оскудение во всём необходимом для прожития, ну что ж делать, за всё слава Богу». Духовные дети предлагали Исаакию покинуть Белёв, чтобы избежать гонений, но он ответил: «От креста своего не побегу!» – и остался в городе. 17 декабря 1937 г. арестован с монахом Мисаилом и другими оптинцами, священнослужителями и прихожанами Никольского храма в Белёве по делу Белёвского епископа Никиты (Прибыткова). Исаакий вместе с другими арестованными обвинялся в «создании подпольного монастыря тихоновской ориентации, проводящего систематическую контрреволюционную деятельность» во главе с епископом Никитой. Исаакий был заключён в белёвскую тюрьму; виновным себя не признал, лжесвидетельствовать отказался. В конце декабря переведён в Тулу. 30 декабря 1937 г. Особой тройкой при УНКВД по Тульской области приговорён к расстрелу вместе с 70 арестованными. Казнён, погребён в братской могиле.