Преемником Иннокентия (Кульчицкого) на Иркутской кафедре стал епископ Иннокентий (Нерунович; 1732–1747 гг.), который продолжил дело православного просвещения коренных жителей Забайкалья, Якутии и Камчатки. В Москве, собираясь ехать к месту своего назначения, епископ Иннокентий подготовил проект христианизации язычников, в котором наметил основные направления работы: организацию подготовки переводчиков, контроль за предоставлением льгот для новокрещёных, устройство школ для местного населения. В 1734 г. он совершил миссионерскую поездку в Забайкалье, в 1735 и 1741–1743 гг. ездил в Якутию, где крестил более 500 человек. В 1736 г. в якутском Спасском монастыре епископ открыл второе духовное учебное заведение в епархии – школу для подготовки священнослужителей из детей местного духовенства и новокрещёных якутов (существовала до 1744 г.). Славяно-русская школа при иркутском Вознесенском монастыре была преобразована в славяно-русско-латинское училище (действовало до 1746 г.); некоторое время в нём преподавал латынь и риторику сосланный по приказу Эрнста Иоганна Бирона Платон (Малиновский; впоследствии архиепископ Московский). Епископ Иннокентий добивался от Синода средств на постройку новых храмов, организовал в епархии сбор денег на храмоздательство. При нём в Иркутской епархии было освящено около 30 новых церквей, в том числе несколько на Дальнем Востоке. Увеличение числа церквей потребовало дополнительного штата священнослужителей. Епископ Иннокентий добился разрешения Святейшего Синода и Сената определять в клир выходцев из податных сословий с освобождением их от податей. Иркутская епархия была единственной епархией в России, в которой это было позволено. В 1744–1746 гг. епископ Иннокентий реорганизовал систему епархиального управления, упразднил архиерейский приказ, функции которого стали исполнять архиерейский дом (управлял владениями епископа) и духовная консистория (ведала епархиальными делами). Важную роль в системе епархиального управления играли монастыри: Киренский, Селенгинский и Якутский монастыри были центрами духовных правлений, Посольский монастырь стал центром миссионерства, а Селенгинский Троицкий был объявлен «противораскольничьим». В середине XVIII в. монастыри Иркутской епархии владели более 2,5 тыс. десятинами пашни, 38 деревнями, в которых проживало более 2,8 тыс. крестьян мужского пола. Епископ Иннокентий установил жёсткий контроль за финансовой деятельностью монастырей и приходов, пресекал злоупотребления церковных старост и светских чиновников, которые вмешивались в церковные дела и расхищали доходы епархии. Отстаивая интересы церкви, архиерей вступал в конфликты с представителями власти, которые часто жаловались на него в Синод. В апреле 1753 г. на Иркутскую кафедру вступил Софроний (Кристалевский; 1753–1771 гг.). Свою деятельность он начал с объезда епархии, посетил Посольский и Селенгинский монастыри, Кяхту, первым из Иркутских архиереев побывал в Нерчинском уезде, проплыл по Лене, осмотрев Киренский уезд, затем посетил Якутск. Предметом его особых забот стали строительство и благоукрашение храмов и монастырей. В центре Иркутска при нём возвели четыре большие каменные церкви: Крестовоздвиженскую, Тихвинскую, Прокопьевскую (Чудотворскую) и Троицкую.