Несмотря на то что монастырь не был назван в указах, утверждавших юрисдикцию Иркутского архиерея, в апреле 1728 г. Иннокентий назначил туда игуменом своего духовника Нафанаила. Указ Петра I о Нерчинском монастыре стал причиной борьбы вкладчиков и настоятелей за власть, что привело к закрытию обители в 1773 г. Иннокентий (Кульчицкий) обратился в Святейший Синод с ходатайством о «приписке к Иркутской епархии дистриктов Ильминск и Якутск» («Иркутские епархиальные ведомости»). 16 ноября 1731 г. из Санкт-Петербурга в Иркутск были отправлены указы об упорядочении границ Тобольской и Иркутской епархий, в результате чего к Иркутской епархии были причислены монастыри селенгинский Троицкий, киренский Троицкий, якутский Спасский и пустыни Братская (приписная к иркутскому Вознесенскому монастырю), Покровская и Успенская (приписные к якутскому Спасскому монастырю), а также храмы Балаганска (современная Иркутская область), Илимска, Киренска и Якутска. В 1733 г. Синод присоединил к Иркутской епархии Охотск и Камчатку. В 1796 г. на севере Америки было учреждено Кадьякское викариатство Иркутской епархии для окормления новоприсоединённых к Российской империи Алеутских островов и Аляски. 10 апреля 1799 г. во епископа Кадьякского был хиротонисан Иоасаф (Болотов), погибший в пути к месту служения. Новый архиерей на Кадьякскую кафедру не был назначен, и она осталась под управлением Иркутских епископов. В это же время к Иркутской епархии были присоединены расположенный к западу от Иркутска город Нижнеудинск (современная Иркутская область) и его округа. В 1822 г. в состав Иркутской епархии вошла Енисейская губерния. Таким образом, территория Иркутской епархии в первой четверти XIX в. включала Енисейский край, Прибайкалье, Забайкалье, Якутию, Камчатку, Дальний Восток и территорию Русской Америки, что делало расположенную на двух континентах епархию самой большой церковной областью Российской империи с территорией около 10 млн. кв. км. В 1832 г. начался процесс уменьшения размеров епархии, части её территории отходили новоучреждавшимся кафедрам. В 1834 г. была образована Томская и Енисейская епархия, в 1840 г. – Камчатская, Курильская и Алеутская (см. Петропавловская и Камчатская епархия), в 1852 г. в состав последней вошла территория Якутии. В 1894 г. была учреждена Забайкальская и Нерчинская епархия (см. Читинская и Забайкальская епархия). С этого времени границы Иркутской епархии совпадали с границами Иркутской губернии. В 1937–1943 гг. Иркутская кафедра вдовствовала, легальная церковная жизнь в регионе отсутствовала; в 1943–1948 гг. новооткрываемые приходы в Иркутской области подчинялись Новосибирскому архиерею. В 1948 г. Иркутская епархия была воссоздана, её территория включала Иркутскую и Читинскую области, Бурятскую АССР. В 1949 г. под давлением властей была временно упразднена Хабаровская и Владивостокская епархия (см. Хабаровская и Приамурская епархия), из-за чего в 1949–1988 гг. её приходами управляли Иркутские епископы. Таким образом, юрисдикция Иркутских архиереев в этот период распространялась помимо Иркутской на Читинскую и Амурскую области, Бурятию, Якутию, Хабаровский и Приморский края. В 1994 г. в связи с восстановлением Читинской и Забайкальской епархии территория Иркутской и Ангарской епархии совпала с территорией Иркутской области и Усть-Ордынского Бурятского автономного округа.