Во время Первой мировой и гражданской войны часть монастырских зданий была разрушена, после вхождения Западной Волыни в состав Польши в 1918 г. почти все земли монастыря были конфискованы. В январе 1918 г. в монастыре Иоанна Милостивого жил на покое последний настоятель упразднённого Загоровского Рождество-Богородицкого мужского монастыря (развалины монастыря в современном селе Новый Загоров Локачинского района Волынской области) архимандрит Михаил (Мисечко; ум. 24 января 1918 г.; похоронен на монастырском кладбище). В 1922–1923 гг. настоятелем монастыря Иоанна Милостивого и благочинным мужских монастырей Волынско-Кременецкой епархии был архимандрит Поликарп (Сикорский; впоследствии глава неканонической Украинской автокефальной православной церкви). В октябре 1923 г. из-за жалоб насельников монастырей Волыни по поводу принуждения к украинизации богослужений митрополит Дионисий (Валединский) освободил архимандрита Поликарпа (Сикорского) от занимаемых должностей. В 1929–1933 гг. настоятелем был игумен Пантелеимон (Рудык; впоследствии епископ). Обитель славилась мастерской по шитью монашеских и священнических облачений, среди трудившихся в ней послушников известны Василий Возгомент, который впоследствии служил протодиаконом в Пензе, Стефан Муляр, рукоположённый в 1942 г. епископом Леонтием (Филипповичем) во иерея и служивший настоятелем Богородице-Рождественского храма в городе Андрушёвка Житомирской области, Андрей Сукенник (впоследствии священник Львовской епархии) и др. В 1920 гг. монашеский постриг в монастыре Иоанна Милостивого принял ставший впоследствии наместником кременецкого Богоявленского монастыря и духовником архиепископа Алексия (Громадского) архимандрит Серафим (Васильев). В конце 1920 – начале 1930 гг. в бывшем Кременецком уезде усилились притеснения православных со стороны польских властей. В 1933 г. частное имение Загайцы окончательно перешло в ведение Польского государства, которое назначило его под военное «осадничество», т.е. под заселение польскими военными колонистами. В селе Загайцы поселившиеся там «осадники» заставляли крестьян подписывать декларации о переходе в католицизм. Крестьяне, «возвращённые в правдивую веру», освобождались от выплаты долга за купленную ими в 1920 гг. землю, которую польские власти отобрали у монастыря. В середине 1930 гг. в селе Загайцы польскими переселенцами была построена католическая часовня, ставшая центром по привлечению в католичество местных православных жителей. Священноархимандритом обители в этот период был митрополит Варшавский и всея Польши Дионисий (Валединский), который до 1932 г. временно управлял Волынско-Кременецкой епархией. В 1933–1934 гг. наместником монастыря Иоанна Милостивого был игумен Иона (Андрианов; впоследствии духовник Виленского городского округа). В 1934 г. обязанности настоятеля исполнял игумен Сергий (Владиславлев), в 1934–1935 гг. – архимандрит Марк (Якимчук), который одновременно занимал должность благочинного мужских монастырей Волынско-Кременецкой епархии. При нём в монастыре Иоанна Милостивого проживали схиигумены Виталий и Парфений, 15 иеромонахов, девять монахов и 29 послушников. В 1935–1936 гг. наместником был архимандрит Иувеналий (Скорняков; впоследствии духовник расположенного близ Загайцев Обычского Николаевского женского монастыря).