Исследователям известно, что в 1195 г. монастырь владел кораблями вместимостью 1,5 тыс. морских модиев, а в 1199 г. – 2 тыс. модиев. Эти суда могли беспошлинно торговать во всех гаванях Византийской империи и один раз в год в Константинополе. В правление Мануила I (1143–1180 гг.) Патмос подвергся нападению испанских арабов, в 1186 г. был захвачен норманнами с Сицилии. В 1191/1192 г. на острове высадилось войско французского короля Филиппа II Августа, который подарил монахам 30 золотых арабских монет. По преданию, и норманны, и французы пытались увезти с собой мощи Христодула, но по заступничеству святого их замысел не удался. В 1207 г., после захвата Константинополя крестоносцами (1204 г.), Патмос оказался под контролем венецианцев, не причинивших вреда обители, а затем отошёл никейским императорам. В 1258 г. Патмос пострадал от пиратского нападения, несмотря на то что этот регион контролировался флотом Феодора II Ласкаря. Следующее нападение итальянцев относится к 1280 г. Особое покровительство оказывал монастырю император Михаил VIII Палеолог. В течение XIII в. монастырь Иоанна Богослова приобрёл ряд новых подворий, общее число его владений (в том числе на Крите, Калимносе, Косе, Наксосе, Закинфе, в Смирне) достигло двадцати. Вокруг монастыря переселенцами, главным образом, жителями Константинополя, было образовано поселение Хора. Появление в юго-восточной части Эгейского моя рыцарей-иоаннитов, которые в 1310 г. приобрели Родос, заставило патмосских монахов признать номинальную зависимость острова от Ордена (1340 г.). В 1456 (или в 1461 г.), после падения Константинополя (1453 г.), Патмос признал суверенитет турецкого султана, оставаясь самоуправляемой монашеской общиной во главе с игуменом, которому был поручен сбор налогов на острове. Сохранение ряда привилегий, закреплённых фирманом 1454 г., связано с тем, что, во-первых, в 1451 г. патмосские монахи направили посольство к султану Мехмеду II в Адрианополь (ныне Эдирне, Турция), где, по мнению исследователей, оно достигло договорённости об особом статусе монастыря и, во-вторых, с постоянными конфликтами между турками и рыцарями-иоаннитами в этом регионе. По преданию, Мехмед II пожертвовал в монастырь бронзовую лампаду, которая в настоящее время хранится в музее-ризнице. После падения Константинополя сто константинопольских семей, переселившихся на Патмос, образовали квартал Аллотина в Хоре, к западу от монастыря. Жители Патмоса активно участвовали в морской торговле. Особое покровительство оказывали монастырю Иоанна Богослова Римские папы (письмо Пия II, 1461 г.). После победы рыцарей-иоаннитов над турками (1480 г.) Патмос перешёл под их владычество. В 1488 г. кафигумен Феодул ввёл в богослужебную практику Афонский Типикон вместо Иерусалимского.