Иоанн II Комнин стремился таким образом представить свои усилия в борьбе с сельджуками и в целом политику на Ближнем Востоке как священную войну за отвоевание у мусульман древних земель империи, которую Византия вела уже много столетий. В этой связи дальнейшие кампании Иоанна II Комнина и его преемника императора Мануила на Востоке воспринимались византийцами как движение, претендующее на то, чтобы перехватить инициативу крестоносцев. В 1134 г. сельджукам удалось отвоевать Кастамон, в 1135 г. Иоанн II Комнин был вынужден повторить поход в Анатолию. Византийцы вновь взяли Кастамон, а также крепость Гангры (ныне Чанкыры), продвинув границу империи на Восток до нижнего течения реки Галис (ныне Кызылырмак). В тюркских государствах начались междоусобные конфликты, и они временно были дезорганизованы. В 1136–1138 гг. главные силы византийцев совершили большой поход в Киликию и Сирию. Иоанн II Комнин захватил все владения армянских княжеств Киликии, в том числе города Тарс и Адану, установил на большей части территории Киликии прямое византийское правление. В 1137 г. Иоанн II Комнин вступил в Сирию и вынудил князя Раймунда Антиохийского принести вассальную присягу Византии. На Антиохийский патриарший престол был возвращён православный патриарх, поставленный в Константинополе, а латинский патриарх Радульф был изгнан. В Сирии византийцы захватили несколько укреплённых пунктов и тем самым упрочили положение крестоносных государств. Тем не менее, Иоанн II Комнин не решился осаждать Халеб (Алеппо), а осада города Шайзар (Сезер) принесла ему лишь контрибуцию местной мусульманской общины. Поход послужил укреплению престижа Византии в ближневосточных делах, однако не принёс прочного успеха, поскольку Иоанн II Комнин не мог держать свои главные военные силы длительное время вдали от основных владений империи. После возвращения Иоанна II Комнина в Константинополе был вновь устроен триумф. В 1139–1140 гг. Иоанн II Комнин был вынужден вернуться к войне с Данишмендидами, которые за предыдущие годы сумели оправиться от поражений. Византийцы напали на новую столицу султана Мехмеда Неокесарию (ныне Никсар, Турция), однако осада города не принесла им успеха. В 1142–1143 гг. Иоанн II Комнин начал второй большой поход в Сирию. К этому моменту влияние Византии на крестоносцев вновь уменьшилось; в 1140 г. в Антиохии был восстановлен латинский патриарший престол. В 1142 г. войска Иоанна II Комнина вновь продвинулись в Киликию и готовились к дальнейшему движению на Восток, но их планы были сорваны. Во время охоты Иоанн II Комнин случайно поранил себе руку отравленной стрелой и вскоре умер, передав власть сыну Мануилу. Крупнейшей из построек Иоанна II Комнина и Ирины в Константинополе был монастырь Христа Спасителя Пантократора (ныне Зейрек-джами), где хранилась чтимая икона Божьей Матери Елеусы. Монастырь стал усыпальницей императрицы Ирины, Иоанна II Комнина, императора Мануила I Комнина и других представителей династии.