В 1467 г. в ответ на обращение Казанской земли Иван III Васильевич попытался возвести на казанский трон царевича Касима, сидевшего как вассал великого князя в Городце Мещерском (ныне город Касимов). Поход закончился неудачей и привёл к войне с Казанским ханством. Последовали набеги татар на пограничные русские уезды. Хан Ибрагим совершил поход на Вятку, и вятчане обязались не помогать Ивану III Васильевичу. Первоначально военные действия были не слишком успешными для русской стороны, но Иван III Васильевич сумел мобилизовать большие военные силы, и осенью 1469 г. войско во главе с князем Юрием Васильевичем подступило к Казани. Одним из условий заключённого тогда мирного договора стало возвращение русских пленных, захваченных в последние десятилетия. В 1472 г. обострились отношения между Иваном III Васильевичем и Большой Ордой. Хан Большой Орды Ахмат пришёл с многочисленным войском к Оке в районе Алексина, но русские войска не дали ему перейти реку. После этого Иван III Васильевич прекратил выплачивать «выход» в Большую Орду, и Россия не только фактически стала самостоятельным государством, но и стала восприниматься соседями как независимое государство. Готовясь к продолжению борьбы с Ахматом, Иван III Васильевич вступил в переговоры с врагом Ахмата крымским ханом Менгли-Гиреем, и в 1480 г. был заключён союзный договор, направленный против Большой Орды. В 1480 г. Ахмат попытался восстановить прежние отношения, выступив с большим войском в поход на Русь. В октябре 1480 г. армия Ахмата была остановлена русскими на Угре. Татарам не дали перейти реку, и, простояв месяц, хан ушёл в степи. В январе 1481 г. Ахмат был убит своими противниками, началась борьба за власть между его сыновьями; Большая Орда, сконцентрировавшаяся на борьбе с Крымом, потеряла силу и влияние. Помогая Менгли-Гирею в противостоянии с Большой Ордой, Иван III Васильевич резко активизировал свою политику на казанском направлении. Уже в 1482 г. великий князь выступил в поход на Казань. Казанский хан Али прислал послов с «челобитьем», и поход был отменён, но уже в 1484 г. была предпринята попытка посадить на казанский стол ставленника Москвы Мухаммед-Эмина, к которому «для бережения» в Казань были присланы русские воеводы. Али-хан боролся с Мухаммед-Эмином, опираясь на поддержку кочевавшей на нижней Волге и на Яике Ногайской Орды. Перелом наступил в 1487 г., когда большое русское войско осадило Казань. Хан Али сдался и был сослан в Вологду, его братья – на Белоозеро, «крамольные» князья и уланы (члены ханской семьи из ветвей рода, не восходивших на престол) были казнены. На казанском столе надолго утвердился Мухаммед-Эмин. Это означало установление русского протектората над Казанским ханством. «По слову» Ивана III Васильевича Мухаммед-Эмин посылал войска против Большой Орды, великий князь разбирал конфликты между ханом и ногаями; даже собираясь отправить послов в Ногайскую Орду, хан запрашивал согласия на это Ивана III Васильевича.