В январе-феврале 1854 г. Иннокентий совершил инспекторскую поездку по Якутской области, проехав около 4 тыс. вёрст для обозрения церквей и приходов. В апреле-мае того же года участвовал в первом плавании по реке Амур, в котором его сопровождал сын священник-миссионер Гавриил Вениаминов. В июле 1855 г., в ходе Крымской войны, в Аяне Иннокентий совершил молебен о даровании победы над неприятелем, подвергся кратковременному аресту английскими офицерами. По ходатайству святителя с 1855 г. Синод разрешил проведение массовых крещений в Якутии и строительство часовен в Камчатской епархии. 11 февраля 1856 г. Иннокентий отправился во вторую миссионерскую поездку по Амуру. Его сопровождали военный губернатор Забайкальской области Михаил Семёнович Корсаков и Н.Н. Муравьёв-Амурский. Миссионеры побывали в китайском городе Айгунь. Итогом поездки стала подробная записка Иннокентия «Нечто об Амуре» (1856 г.), в которой он обосновывал цели занятия берега Амура Россией: отдалённую (использование пространств побережья для колонизации русскими этих земель) и ближайшую (обеспечение выгодных путей торговли по Амуру, открывавших возможность для снабжения Камчатки и Приморья дешёвым хлебом). Иннокентий отмечал удобство Амура для судоходства, определял места предполагаемого заселения территорий и способы его проведения. 22 января 1857 г. в письме министру народного просвещения Аврааму Сергеевичу Норову Иннокентий обосновал идею создания Сибирского университета в Иркутске с целью подготовки людей для службы в Сибири. В годы службы в Якутске общался с И.А. Гончаровым, который оставил воспоминания о встречах с Иннокентием в книге «Фрегат «Паллада»», и с князем Петром Алексеевичем Кропоткиным. И.А. Гончаров называл Иннокентия «величайшим патриотом». В августе 1857 г. – январе 1858 г. Иннокентий присутствовал на заседаниях Синода в Санкт-Петербурге. Добился одобрения проектов переноса кафедры Камчатской епархии из Якутска на Амур и учреждения новых викариатств. Указом императора Александра II от 11 января 1858 г. были учреждены два викариатства Камчатской епархии – в Якутске и Новоархангельске. 29 марта 1859 г. в иркутском Воскресенском храме Иннокентий участвовал в хиротонии архимандрита Петра (Екатериновского) во епископа Новоархангельского, а 6 марта 1860 г. – архимандрита Павла (Попова) во епископа Якутского. 9 мая 1858 г. вместе с Н.Н. Муравьёвым-Амурским в казачьей станице Усть-Зейской заложил церковь в честь Благовещения Пресвятой Богородицы. По инициативе Иннокентия Усть-Зейская станица была переименована в Благовещенск, это стало началом основания города.