В июне 1646 г. Иннокентий участвовал в трёхдневном диспуте в Киево-Могилянской коллегии с польским иезуитом М. Чиховским, который приехал в Киев для устройства коллегии Общества Иисуса. Основной темой диспута был вопрос об исхождении Святого Духа. Свою версию диспута, содержащую подробное изложение аргументов обеих сторон, М. Чиховский опубликовал в 1649 г. в Кракове («Colloquium Kioviense»). В 1646 г. Иннокентий стал игуменом киевского Братского в честь Богоявления мужского монастыря. В числе других представителей киевского духовенства участвовал в избрании на Киевскую кафедру Сильвестра (Косова) после кончины митрополита Петра (ум. 31 декабря 1646 г.), который считал Иннокентия одним из возможных своих преемников, назвав его перед смертью «благодетелем и покровителем киевских школ». Выполняя в 1646–1650 гг. обязанности ректора Киево-Могилянской коллегии, Иннокентий пригласил туда для преподавания Лазаря (Барановича). При нём коллегию окончили Иоанникий (Галятовский), Епифаний (Славинецкий), Арсений Сатановский (Корецкий), как полагают исследователи, также Симеон Полоцкий. Когда в мае 1649 г. царь Алексей Михайлович обратился к митрополиту Сильвестру (Косову) с просьбой прислать людей, знающих греческий и латинский языки, для исправления церковнославянской Библии по греческому тексту, Иннокентий содействовал отправлению в Москву старцев Братского монастыря Епифания (Славинецкого) и Арсения Сатановского, которые привезли в Москву вместе с другими посланиями царю письмо от Иннокентия с просьбой о милостыне. В ответ были отправлены 200 руб. и царская жалованная грамота с позволением монахам Братского монастыря приезжать в Москву за милостыней раз в пять лет. 30 августа следующего года взамен этой грамоты царь дал другую, по которой монахам Братского монастыря разрешалось приезжать в Москву раз в три года. В начале 1650 г. Иннокентий стал игуменом киевского во имя св. Кирилла мужского монастыря, в 1652 г. – игуменом киевского Пустынного Свято-Николаевского на Печерске монастыря, с 1656 г. до кончины был архимандритом Киево-Печерского монастыря. Летом 1654 г., после присоединения решением Переяславской рады Гетманства и Запорожского войска к России, Иннокентий во главе делегации западнорусского духовенства был послан митрополитом Сильвестром к Алексею Михайловичу. Целью посольства было получение от царя подтверждения имущественных и юридических прав духовенства Западнорусской митрополии, а также согласие на сохранение митрополии в юрисдикции Константинопольского патриарха. Во время аудиенции у царя в стане под Смоленском 28 июля 1654 г. Иннокентий предложил содействие духовенства в объединении Левобережной и Правобережной Украины в составе России. Алексей Михайлович подтвердил имущественные права Западнорусской митрополии, но вопрос о её статусе не рассматривался.