В 1453 г. Генуя передала банку власть над черноморскими факториями и Корсикой. Падение Константинополя в 1453 г., потеря крымских владений Генуи в 1475 г. и острова Хиос в 1566 г. подорвали позиции республики на Востоке и заставили её активно развивать судостроение, банковское дело и морскую торговлю в Западном Средиземноморье и Атлантике, особенно в Испании и Португалии. Так, Христофор Колумб, уроженец Генуи, опираясь на традиции итальянского мореплавания и картографии, возглавил экспедицию, открывшую в 1492 г. Америку. Во время Итальянских войн (1494–1559 гг.) Генуя много раз находилась под властью Франции. В 1522 г. была взята испанцами, а в 1527 г. освобождена флотоводцем Андреа Дориа с помощью французов. Перешедший затем на сторону императора Карла V Габсбурга Дориа вытеснил французов из Генуи и в 1528 г. провёл конституционную реформу. Власть напрямую перешла к основным семейным кланам генуэзского патрициата (так называемым альбергам). Большой совет из 400 нобилей принимал решения по важнейшим вопросам и издавал законы, Малый – из 100 членов, выбираемых по жребию из состава Большого совета, вместе с дожем занимался текущими делами и избирал магистратов. Управлением ведали восемь губернаторов, выбираемых на два года. Дожи, стоявшие во главе республики, избирались также на два года, после чего пожизненно входили в число прокураторов, которые ведали, главным образом, вопросами экономической политики. Пять цензоров должны были следить за соблюдением законов и вести следствие по делу магистратов, оставлявших должности (главой (приором) цензоров и был Дориа). Реформы Дориа закрепили структуру Генуи как олигархической республики. Она провозгласила независимость и нейтралитет в Итальянских войнах, что вызвало недовольство как Франции и папства, так и части нобилей. В 1547 г. произошёл мятеж против Дориа, который возглавил Джанлуиджи Фьески. После его подавления влияние Испании в Генуе усилилось. В 1637 г. городские власти провозгласили Деву Марию «королевой Генуи», передав город под её покровительство. В 1672 г. герцог Савойи Карл Эммануил II предпринял попытку захватить Геную. В конфликт вмешались король Испании Карл II, папа Римский Климент X и французский король Людовик XIV, дважды посылавший к берегам Лигурии свой флот. Артиллерийский обстрел Генуи в 1684 г. стал причиной пожара, от которого, в частности, серьёзно пострадали собор Сан-Лоренцо и архив города. В 1729 г. корсиканцы, находившиеся под властью Генуи, подняли восстание против генуэзского владычества и вели борьбу за независимость (до 1769 г.), но потерпели поражение. В 1755 г. Генуя фактически уступила Франции права на остров Корсика, по Компьенской конвенции (1764 г.) и Версальскому договору (1768 г.) остров был официально признан владением Франции.