После Октябрьской революции 1917 г. предпринимал попытки наладить контакты с представителями советской власти, полагая возможным даже установление дипломатических отношений между Советской Россией и Папским престолом. В мае 1918 г. Пьетро Гаспарри направил письмо наркому иностранных дел Георгию (Юрию) Васильевичу Чичерину с просьбой оказать содействие миссии пресвитеру Акилле Ратти (впоследствии папа Пий XI), назначенного в апреле 1918 г. апостольским визитатором для России. В то же время кардинал участвовал в переговорах по вопросу освобождения императора Николая II и его семьи и великого князя Георгия Михайловича. В сентябре 1920 г. в очередном письме Г.В. Чичерину Пьетро Гаспарри вновь выразил готовность к переговорам с советской властью. 12 марта 1922 г. от лица Папского престола подписал договор с полномочным представителем Советской России Вацлавом Вацлавовичем Воровским о направлении католической церковью миссии помощи голодающим. Наряду с организацией распределения помощи Пьетро Гаспарри планировал проведение переговоров, которые должны были вестись главой миссии в соответствии с особыми инструкциями Папского престола. Во время проведения конференции 28 европейских стран и России в Генуе (10 апреля – 19 мая 1922 г.) состоялась официальная встреча заместителя Пьетро Гаспарри, пресвитера Джузеппе Пиццардо, с Г.В. Чичериным (22 апреля), после которой Пьетро Гаспарри сделал беспрецедентное заявление для печати о приемлемости для Папского престола даже коммунистического устройства государства. Все попытки установления официальных отношений между католической церковью и Советским государством остались в дальнейшем безрезультатными. В 1919–1923 гг. Пьетро Гаспарри неоднократно обращался к советским руководителям с требованиями освобождения ряда католических клириков, в том числе арестованного католического Могилёвского архиепископа Эдуарда фон Роппа (1919 г.) и приговорённого к расстрелу архиепископа Яна Цепляка (1923 г.), а также с протестами против преследований как католического, так и православного духовенства и верующих. На конклаве в феврале 1922 г. Пьетро Гаспарри рассматривался как наиболее вероятный преемник папы Бенедикта ХV, однако не смог набрать необходимое число голосов и поддержал кандидатуру кардинала Акилле Ратти, ставшего папой Римским Пием XI. 6 февраля 1922 г. новоизбранный папа объявил о сохранении за Пьетро Гаспарри всех куриальных должностей, и он продолжил дипломатическую деятельность на посту государственного секретаря. От имени Папского престола кардинал подписал в Риме конкордаты с Латвией (30 мая 1922 г.), Польшей (10 февраля 1925 г.), Румынией (10 мая 1927 г.), Литвой (27 сентября 1927 г.).