Судя по мартириям, казни отдельных священников представляли реакцию зороастрийского жречества на разрушение храмов огня, расположенных рядом с церквами. Варахран V (420–438 гг.) возобновил гонения, и в 421 г. это стало одной из причин начала ирано-византийской войны. Гонениями руководили вузург-фрамадар (главный министр) Михр-Нарсе и мобедан-мобед (главный жрец) Михр-Шапур. На этот раз преследования коснулись, прежде всего, христиан из высшей иранской знати. Было разграблено и разрушено много христианских храмов, материал которых использовали для нужд общественного строительства. С 439 г. жесткие меры в отношении христиан Армении, которая при Варахране V была превращена в иранскую провинцию, принимал Йездигерд II (438–457 гг.). Позднее гонения были распространены им и на другие христианские общины. За отказ отречься от христианства были казнены более 30 видных представителей клира. Репрессиям подверглись и христианские миссионеры. В царствование Йездигерда II поместные Соборы не проводились. При шаханшахах Перозе (457–484 гг.) и Замаспе (497–499 гг.) для христиан Ирана наступил мир. На время правления Пероза приходится деятельность Бар Саумы, епископа Нисибина, к которому шаханшах обращался за советами при решении государственных дел. В начале VI в. иранская администрация собиралась возобновить преследования христиан, но внутриполитический кризис (движение маздакитов) предотвратил угрозу гонений. Благоприятные условия для христианской общины Ирана сложились при шаханшахах Хосрове I (531–579 гг.), Хормузде IV (579–590 гг.) и в первую треть правления Хосрова II (590–628 гг.). Две жены Хосрова II были христианками. Разные источники фиксируют участие христианского населения в политической и хозяйственной жизни страны. Но, сотрудничая с христианами, Хосров II вмешивался в соперничество между несторианскими и монофизитскими общинами, в христологические споры, в выборы патриарха. При нём эпизодически устраивались казни отдельных духовных лиц (см. Гиваргис). Во время захвата Палестины иранскими войсками в 614 г. шах распорядился вывезти из Иерусалима в Иран древо Животворящего Креста Господня, которое было возвращено только в 630 г., после победы византийского императора Ираклия над персами. При всех поворотах конфессиональной политики Сасаниды оставались прагматиками; шаханшахи часто привлекали христиан к политической и административной деятельности. Попытки насильственного обращения христиан в зороастризм успеха не имели. Отношение к иноверцам менялось: от массовых гонений до приближения ко двору и заключения брачных союзов в угоду политическим и экономическим интересам монарха и зороастрийского жречества.