В 1487 г. Геннадий послал в Москву грамоты великому князю и митрополиту, а также «подлинник» следственного дела о еретиках, основанный на показаниях некоего священника Наума (документы не сохранились). В феврале следующего года Геннадию были направлены посвящённые той же проблеме грамоты Ивана III и митрополита Геронтия. В 1490 г., накануне церковного Собора против жидовствующих, Геннадий благословил записать и отослать в Москву список с «речей» Георга фон Турна (Юрия (Георгия) Делатора), посла императора Священной Римской империи, о действиях испанской инквизиции против «ересеи жидовскыих». В окружении Геннадия на основе «Беседы Козмы Пресвитера» (сочинения болгарского писателя X в., направленного против ереси богомилов) была составлена компилятивная антиеретическая статья. В послании митрополиту Зосиме Геннадий пишет, что ересь получила распространение после появления в Великом Новгороде в 1470 г. князя Михаила Олельковича, которого сопровождал некий «жидовин еретик», совративший в ересь часть новгородского, преимущественно белого, духовенства. Наиболее обстоятельно сущность ереси Геннадий изложил в послании Сарскому епископу Прохору. Новгородский архиерей обвинял еретиков в следовании маркианству и мессалианству, в молении и «мудрствовании» «по-жидовски», поругании икон, хулении Иисуса Христа, святителей, чудотворцев, отцов церкви, недостойном священнодействии, сокрытии своего еретичества и объявлении себя православными. В последующих посланиях, а также в соборном приговоре 1490 г., составленном на основе «подлинника» следственного дела, присланного Геннадием, эти обвинения были дополнены и конкретизированы. Геннадий не только трактовал ересь как уклонение в иудаизм (как чистое «жидовство» характеризовал ересь позднее Иосиф Волоцкий), но и применял к ней другие определения, заимствованные из разнообразной антиеретической литературы. В посланиях Геннадий касался эсхатологических вопросов, что также было связано с распространением ереси жидовствующих. Активизации еретической пропаганды способствовало усиление апокалиптических настроений на Руси в связи с ожидавшимся наступлением конца света в 7000 г., согласно византийскому летосчислению от сотворения мира, что соответствовало 1492 г. н.э. По мнению еретиков, 1492 г. н.э. соответствовал не 7000-й, а 5228 год существования мира, и не нужно было ожидать Пришествия Христова. О своих опасениях в отношении возможного усиления ереси, «егда скончаются лета, а животом еще прибавит Бог мир», Геннадий писал архиепископу Иоасафу в феврале 1489 г. Новгородский священник Наум, рассказавший Геннадию о еретиках, принёс ему переведённую с еврейского книгу «Шестокрыл» (сочинение Иммануила бен Якоба, 1356 г.), по которой еретики собирались исчислять фазы Луны, после того как закончится православная пасхалия, рассчитанная до 1492 г. Перевод «Шестокрыла» был по указанию архиепископа скопирован и больше десяти лет хранился при владычной кафедре. Геннадий проанализировал его в посланиях епископу Прохору и архиепископу Иоасафу. Поначалу он нашёл в нём «ересь» (летосчисление, не совпадающее с принятым в православной церкви), но затем смягчил оценку, признав сочинением по астрономии. Впоследствии ссылка на это произведение была включена в календарный раздел Геннадиевской Библии (Исторический музей).