Глубокая внутренняя религиозность Уильяма Гладстона оставалась неизменной, но взгляды по вопросам внутренней и внешней политики государства претерпели серьёзные изменения, что со временем привело его в лагерь либералов. Пересмотр позиции был результатом глубоких размышлений, гибкости ума, открытости к новым веяниям, фактам, явлениям, способности отказаться от заблуждений. Уильям Гладстон понял необходимость осуществления преобразований в социальной и политической областях, против которых выступали крайние тори. Как министр торговли в 1843–1845 гг. во втором кабинете Р. Пиля Уильям Гладстон поддержал его политику по установлению либеральных принципов торговли (фритреда), поощрял развитие железнодорожного строительства, высказывался за расширение самоуправления в колониях, которого добивались колонисты и радикалы. Его позиция свидетельствовала о переходе в лагерь либеральных консерваторов, сторонников политики Р. Пиля. Отставка Уильяма Гладстона в 1845 г. была вызвана его несогласием с увеличением субсидии католическому колледжу в Ирландии. Уильям Гладстон был уверен, что государство должно поддерживать только господствующую англиканскую религию. В 1850 гг. он окончательно порывает с консерваторами и входит в коалиционные правительства Джорджа Гамильтона Гордона Абердина (1852–1855 гг.) и либеральный кабинет Генри Джона Темпла Пальмерстона (1859–1866 гг.). После смерти Генри Джона Темпла Пальмерстона Уильям Гладстон стал в 1868 г. лидером либералов в палате общин. Постепенно он пришёл к религиозной толерантности. Размышления привели его к убеждению в необходимости усиления религиозных институтов и изменения характера взаимоотношений церкви и государства. В 1865 г. он заявил о неудовлетворительном положении англиканской церкви в Ирландии. Церковь опиралась на меньшинство населения, однако католическое большинство поддерживало её материально, платя десятину. Поэтому первым законом правительства Уильяма Гладстона в 1869 г. стала ликвидация государственного статуса англиканской церкви в Ирландии. Согласно закону, была прекращена выдача содержания священникам, всё церковное имущество передано в руки королевской комиссии; ирландские епископы лишались мест в палате лордов; были упразднены церковные суды. Уильям Гладстон полагал, что закон будет способствовать умиротворению католического населения Ирландии, но эти действия вызвали бурное негодование его противников. Оксфордский университет, который он представлял в 1847–1865 гг. в парламенте, разорвал с ним все связи. Однако Уильям Гладстон не сомневался в своей правоте и в 1890 г. говорил о необходимости подобных перемен в Шотландии и Уэльсе. Его первый кабинет вошёл в историю как реформаторское правительство.