Во Львове сначала поддерживал политику «новой эры» польско-украинского союза, которую проводил лидер «народовцев» Александр Григорьевич Барвинский; позже сблизился с членами радикальной партии (Иван Яковлевич Франко, Вячеслав Титович Будзиновский и др.). Под влиянием М.С. Грушевского в 1899 г. состоялось объединение большинства «народовцев» и радикалов в Украинскую национал-демократическую партию (УНДП), М.С. Грушевский вошёл в ЦК партии. Ближайшей целью УНДП было создание в Восточной Галиции автономного украинского края со своим сеймом, а задачей-максимум – достижение полной независимости западно-украинских земель. Позиция М.С. Грушевского, выступившего против союза с поляками, стала причиной его разрыва с УНДП, после чего он отказался от председательства в НТШ (1913 г.), большинство членов которого принадлежали к руководству УНДП, и от редактирования журналом «Записки НТШ». В 1906 г. был консультантом украинской фракции в первой Государственной думе, по его инициативе в Думе была создана группа автономистов, в которую вошла украинская фракция. М.С. Грушевский рассматривал автономизацию украинских земель в составе Российской империи и Австро-Венгрии как первый шаг на пути к независимости Украины; был вдохновителем и одним из основных авторов основанного тогда же в Санкт-Петербурге журнала «Украинский вестник». После поражения революции 1905–1907 гг. инициировал создание надпартийного блока украинских политиков «Товариство украïнських поступовцiв» («Общество украинских прогрессистов») и возглавил его. М.С. Грушевский был одним из организаторов украинской прессы в Российской империи. В 1906–1907 гг. активно сотрудничал с одной из первых ежедневных газет на украинском языке – «Рада». В 1909–1910 гг. организовал и фактически редактировал иллюстрированную газету для крестьян «Село», в 1911 г., после её закрытия, способствовал появлению нового издания – «Засiв». После начала Первой мировой войны покинул Австро-Венгрию, приехал в Киев, где был арестован по обвинению в сепаратизме. С ноября 1914 г. по январь 1915 г. находился в заключении, затем был отправлен под надзор полиции в Симбирск, потом в Казань и Москву. В марте 1917 г. вернулся в Киев. На заседании украинских политических партий М.С. Грушевский был избран председателем Украинской Центральной Рады, являлся одним из главных создателей Универсалов и Конституции Украинской народной республики. После 29 апреля 1918 г., когда к власти на Украине пришёл гетман Павел Петрович Скоропадский, отошёл от активной политики, сосредоточившись на партийной деятельности, входил в Украинскую партию социалистов-революционеров (УПСР). После прихода к власти в Киеве большевиков переехал в Каменец-Подольск (Каменец-Подольский), редактировал газету «Життя Подiлля». В марте 1919 г. эмигрировал, непродолжительное время жил в Праге, затем переехал в Вену, где создал Комiтет незалежноï Украïни (Комитет независимой Украины). В 1919 г. принимал участие в Парижской мирной конференции и в Люцернской конференции второго Интернационала, добился включения УПСР во второй Интернационал. В 1920–1923 гг. возглавлял Закордонну делегацiю (Зарубежную делегацию) УПСР, редактировал её печатный орган – сборник «Борiтеся-поборете». В 1921 г. в Вене организовал Украинский социологический институт, который до конца 1923 г. издавал труды украинских социологов, экономистов, историков, политиков, в том числе курс лекций М.С. Грушевского «Початки громадянства: Генетична соцiологiя» (1921 г.).