Официально город стал христианским только к концу IV в., рассказ о разгроме язычества в Газе Порфирием Газским (епископ с 395 г.) содержит «Житие», написанное его секретарём Марком Диаконом. Поскольку усилия Порфирия умножить христианскую общину не привели к желаемому результату, в 398 г. он попросил императора Аркадия издать декрет о закрытии восьми языческих храмов в Газе, оставив только храм Марна (местного божества дождя). Храмы были разрушены летом 402 г., снесли даже Марнейон и на его месте поставили на средства императрицы Евдоксии церковь в её честь (освящена в 407 г.). Многие язычники, в том числе большинство богатейших жителей, покинули город. О жизни Газы в V в. известно мало: в 451 г. епископом Маюмы был поставлен богослов-монофизит Пётр Ивер. Высшего расцвета Газа достигла в VI в., при императоре Юстиниане I Великом и епископе Маркиане. Была начата программа строительства церквей и общественных зданий. В 540–542 гг. город пострадал от пандемии чумы, охватившей империю, о чём говорят эпитафии из Газы (август 541 г.) и Нессаны (октябрь и ноябрь 541 г.). Население Газы, изначально смешанное, в византийский период стало более однородным. Иероним Стридонский и Марк Диакон пишут, что здесь говорили, в основном, по-арамейски, а знание греческого языка ограничивалось высшим обществом. Христианство легче находило путь в низшие слои, чем в эллинизованную верхушку. Святые места Газы, связанные с мучениками (Тимофеем, Майором и Феей в Газе, св. Виктором по пути в Маюму), гробница Илариона Великого к югу от Газы привлекали с IV в. множество паломников. В храме св. Евдоксии был запланирован странноприимный дом; паломник Антоний из Плаценции писал, что «жители (Газы) очень добродетельны, наделены особой щедростью и любовью к паломникам». В V–VI вв. наибольшей популярности достигла газская школа риторики, основанная на стилистически близкой к александрийской школе. Здесь учили владеть стихом и прозой, давали знания классической литературы и мифологии. В числе руководителей школы известны Тимофей, написавший книгу по грамматике и трактат об экзотических животных гекзаметром (сохранилось краткое изложение содержания в прозе); Эней Газский, в сочинении которого, посвящённом бессмертию души, христианство сочеталось с неоплатонизмом (диалог «Феофраст»); поэт и грамматик Иоанн Газский – автор анакреонтических стихотворений и описания гекзаметром росписей в термах Газы, Прокопий Газский (ум. около 526 г.) и его преемник и ученик Хорикий Газский. В 618/619 гг., во время долгой византийско-персидской войны, Газу заняли персидские войска Хосрова II, в 629 г. император Ираклий I вернул её. Однако вскоре в ходе арабских завоеваний Газа стала одной из первых целей мусульманских армий. В 634 г. патрикий Газы был разбит арабами к востоку от города.