После её падения Александр заселил город окрестными племенами, создав здесь полис и обеспечив контроль над торговлей благовониями и пряностями. В дальнейшем Газа оказалась в фокусе борьбы Диадохов (323–301 гг. до н.э.), переходя от Птолемея I (320 г. до н.э.) к Антигону, его сыну Деметрию Полиоркету и обратно. С 301 по 198 гг. до н.э. город принадлежал Египетской державе Птолемеев. В это время Газа становится крупнейшим торговым центром региона, что подтверждается нумизматикой: в III в. до н.э. в Газе чеканили восемь различных типов монет. В конце III в. до н.э. Газа перешла в состав державы Селевкидов. При Антиохе IV Епифане (175–164 гг. до н.э.) была переименована в Селевкию, получив статус полиса. Она осталась на стороне Селевкидов в войне Деметрия II (145/144 гг. до н.э.) с Хасмонеями (1 Макк. 9:61–62; 11:59). Захват Идумеи Иоанном Гирканом (около 125 г. до н.э.) поставил под угрозу автономию Газы. В 103/102 гг. до н.э. Газа была военной базой Птолемея IX, правителя Кипра, для вторжения в Египет. После провала вторжения город захватил Александр Яннай, который казнил городской совет и включил Газу в своё царство (100/99 гг. до н.э.). В 63 г. до н.э. Газа была захвачена римским полководцем Гнеем Помпеем. В 40 г. до н.э. была присоединена к царству Ирода, но он не смог установить здесь контроль до победы над Антигоном II (Маттафией) Хасмонеем (37 г. до н.э.). На следующий год вместе с другими территориями император Марк Антоний передал Газу Клеопатре VII, но в 30 г. до н.э. Август вернул её Ироду. После смерти Ирода Газа стала полунезависимым полисом. В 66 г. н.э. город был разрушен зилотами. После подавления восстания Бар-Кохбы (135 г.), в котором Газа выступила на стороне Рима, она служила рынком для вывоза рабов-евреев. Наибольшего процветания Газа достигла в византийскую эпоху (IV–VI вв.), став важным пунктом на пути христианского паломничества. Время появления христиан в Газе исследователями не установлено, но известно, что в начале IV в., при императоре Диоклетиане, много христиан приняли здесь мученичество, в том числе  св. Сильван, «епископ Церквей в окрестностях Газы». В правление императора Юлиана Отступника (361–363 гг.) здесь был уничтожен монастырь одного из создателей монашества в Палестине, преподобного Илариона Великого. Пытавшегося защитить христиан наместника провинции заключили в тюрьму по приказу императора. Христианская община Газы была мала, хотя жители портового пригорода Маюмы крестились почти поголовно (Маюма сохранила своего епископа). В Газе имели место и конфликты между арианами и сторонниками Афанасия I Великого: в 341 г. ариане сместили епископа Асклепия (он был вновь поставлен только благодаря вмешательству папы Юлия и императора Констанция II).