10 декабря 1255 г. папа Александр IV повелел епископам Осера и Орлеана высказать своё мнение относительно деятельности Гильома из Сент-Амура, после чего отстранил его от всех академических и церковных должностей и запретил впредь преподавать и проповедовать, а также потребовал от короля Людовика IX (1226–1270 гг.) изгнать его из Франции. Гильом из Сент-Амура сделался руководителем университета, тщетно искавшего поддержки короля, не решавшихся открыто выступить за него епископов и всего христианского народа. В 1255 г. он опубликовал резкий памфлет под названием «Tractatus brevis de periculis novissimorum temporum» («Краткий трактат об опасностях новейших времён»), в котором, обвиняя братьев нищенствующих орденов во лжи и ханжестве, заявил, что они подражают скорее антихристу, чем Христу, Который, как и апостолы, жил своим трудом, а не милостыней и подаянием. Текстами Священного Писания и едкими насмешками Гильом из Сент-Амура старался дискредитировать мендикантов («новых фарисеев»), проповедническую деятельность которых надо прекратить, лишив их всякой поддержки. Медиканты – не подражатели Христа: Христос и апостолы жили трудом рук своих, а кто нищенствует, тот льстец, лжец и обманщик, и недаром его осуждают человеческие законы. Против взглядов Гильома из Сент-Амура были составлены сочинения Бонавентуры «Quaestiones disputatae de perfectione evangelica» («Спорные вопросы о евангельском совершенстве»), Фомы Аквинского «Contra impugnantes Dei cultum et religionem» («Против нападающих на Божественный культ и религию») и Иоанна Пеккама «Tractatus pauperis» («Трактат бедняка»). 31 июля 1256 г. Гильом из Сент-Амура предстал перед судом епископов Санса и Реймса. Он пообещал исключить из своих работ всё, что противоречит церковным установлениям, но вместо этого в соавторстве с другими парижскими магистрами в марте-сентябре 1256 г. составил вызвавший большой резонанс трактат «Liber de Antichristo et ejus ministries» («Книга об Антихристе и его слугах»). Работа подверглась осуждению папы, приговорившего её к сожжению. Желая оправдаться, Гильом из Сент-Амура лично прибыл в Рим в конце 1256 – начале 1257 г., где представил в свою защиту сочинение «Casus et articuli super quibus accusatus fuit magister Guillelmus de Sancto Amore» («Проступки и положения, за которые был обвинён Вильгельм из Сент-Амура»), но папа во второй раз осудил его сочинения и поступки. Во время аудиенции Гильом из Сент-Амура упрекнул Людовика IX в том, что тот ведёт себя не как король, но как нищенствующий монах. По королевскому указу он был выслан из Франции и поселился в Сент-Амуре, находившемся в юрисдикции Римско-Германской империи. Его изгнание вызвало возмущение секулярных магистров Парижского университета. 11 августа 1259 г. они направили делегацию к папе, чтобы убедить его отменить решение, но их просьба была отклонена (также было отвергнуто обращение к королю). В ссылке Гильом из Сент-Амура написал трактат «Collectiones catholicae et canonicae scripturae» («Собрания католических и канонических писаний»). В 1266 г. папа Климент IV (1265–1268 гг.) отметил, что его содержание мало чем отличается от осуждённого трактата 1256 г. Кроме того, несмотря на официальный запрет продолжать спор с нищенствующими орденами, Гильом из Сент-Амура вёл активную переписку с коллегами по Парижскому университету – Герардом из Абвиля, Николаем из Лизьё и др. В конце 1266 г. ему, вероятно, было позволено вернуться во Францию, однако скончался он в Сент-Амуре.