Во флорентийском храме Санта-Тринита Гирландайо расписал стены капеллы сценами из жития св. Франциска и создал алтарную картину «Рождество Христово» (работы там велись до конца 1485 г.). Параллельно в сентябре 1485 г. он подписал контракт на оформление капеллы Торнабуони в храме Санта-Мария-Новелла на сюжеты из истории Иоанна Крестителя, росписи которой стали самым крупным и значительным произведением художника. В этих произведениях Гирландайо проявляет качества опытного и умелого мастера композиции и прекрасного портретиста. По существу он превращает изображение далёких религиозных сюжетов в воспроизведение жизни и быта своего времени. Так, например, во фреске «Рождение Иоанна Крестителя» действие перенесено в обстановку богатого флорентийского дома. Здесь представлен момент посещения роженицы знатной дамой, появляющейся в сопровождении прислужниц. Медленно и торжественно движется к ложу Анны одетая в пышный туалет посетительница, которой художник придал черты одной из родственниц Лоренцо Великолепного. Работы в капелле велись до марта 1491 г., но даже и после этой даты в ней были установлены витражи, сделанные, как полагают, по эскизам Доменико. Став художником двора Медичи, Гирландайо всё же оставался чуждым той изысканной утончённости и изощрённости, которые характеризуют искусство Флоренции последней трети XV в. Параллельно с фресковыми росписями в эти годы в мастерской Гирландайо было создано множество станковых произведений. Среди наиболее известных «Поклонение волхвов» (1486 г., Оспедале дельи Инноченти, Флоренция; картина выполнена совместно с Бартоломео ди Джованни), тондо «Рождество» (1487 г., Уффици, Флоренция), «Портрет Джованны Торнабуони» (1488 г., Собрание Тиссена-Борнемисса, Мадрид). Мастерская Гирландайо в эти годы работала не только во Флоренции, но и бралась за заказы из небольших городков, создавая для местных церквей и частных заказчиков множество алтарных и станковых картин. Кроме этого Гирландайо занимался мозаикой. В 1490 г. вместе с братом Давидом Доменико украшал мозаикой со сценой «Благовещения» люнет храма Санта-Мария-дель-Фьоре; в 1491 г. они создали мозаики в капелле Святого Зиновия во Флорентийском соборе; в 1492 г. Доменико реставрировал мозаику Чимабуэ в Пизанском соборе, а в 1493 г. Давид украсил мозаикой апсиду собора в Пистойе. В 1490 г. Гирландайо расписал дверцы органа в Пизанском соборе. Мастерская Гирландайо бралась за столь большое число заказов, что сам Доменико не мог участвовать во всех лично, поэтому в последние годы ему, как правило, принадлежал общий план, либо создание главных деталей, либо дизайн предстоящих работ, которые в итоге исполняли его многочисленные коллеги-помощники. Таким образом, деятельность помощников из мастерской превалировала в поздних произведениях над персональной работой Доменико. Об этом свидетельствуют сохранившиеся контракты на росписи фасада капеллы в Бадия а Сентимо (не сохранились) и на создание алтарной картины в монастыре Палько в Прато. Даже такой важный заказ, как алтарь для капеллы Торнабуони, был начат самим Доменико, а закончен после смерти художника его помощниками. Последняя станковая работа Гирландайо – «Христос во славе с донатором» (1492–1493 гг., Вольтерра, Пинакотека), предназначенная для храма Сан-Джусто в Вольтерре, была создана по рисунку Доменико его помощниками по мастерской. Пределлу этой алтарной картины дописывал какой-то эмилианский художник, возможно, Фра Бартоломео (1472–1517 гг.). Жизнь Гирландайо пресеклась достаточно неожиданно: он скончался от лихорадки 11 января 1494 г. в возрасте 44 лет. Вазари сообщает: «…Доменико заболел такой злой горячкой, что зараза эта в пять дней лишила его жизни». В реестре усопших прихода Сан Паоло осталась запись: «Доменико, сын Томмазо, внук Куррадо Бигорди, живописец, скончался в субботу утром в день XI января 1494… Погребён в субботу вечером в Санта-Мария-Новелла между 24 и часом. Потеря сия велика, поскольку покойный был мужем значительным во всех отношениях, и горе было великое для всех». Судя по описаниям Вазари, Доменико был не только талантливым, но и очень добрым человеком, за что снискал любовь окружающих. Гирландайо оставил книгу воспоминаний, о которой упоминает Вазари, но которая до наших дней не дошла.