Очевидцы так описывают эти фрески. Художник написал «Усопшего Христа с несколькими святыми, а над одной из арок – Мадонну Милосердную, где изображён Америго Веспуччи, плававший в Индию. В трапезной же написал фреской Тайную Вечерю. В Санта Кроче при входе в церковь, по правую руку, изобразил житие св. Павлина». После того, как Гирландайо «приобрёл известность», он для Франческо Сассетти в церкви Санта-Тринита расписал капеллу историями из жития св. Франциска, чудесно написанными и выполненными изящно, чисто и с любовью. Исследователи считают, что фрески с житием святого были созданы художником около 1470 г. (в 1470 г. он вступил в братство св. Павла). На фреске в церкви Санта-Тринита Гирландайо воспроизвёл с натуры мост Санта-Тринита вместе с палаццо Спини, причём на первой стене показал, как св. Франциск появляется в воздухе и воскрешает мальчика и как женщины, присутствующие при этом чуде, испытывают смертельную скорбь при виде его похорон и радость и удивление – при виде его воскрешения. Изобразил весьма естественно и братию, выходящую из церкви за крестом и шествующую вместе с могильщиками на его похороны, а также и другие удивлённые фигуры, доставляющие зрителю немалое удовольствие. Там же – портреты Мазо дельи Альбицци, мессера Аньоло Аччайуоли, мессера Палла Строцци, знатных граждан, часто упоминающихся в летописях этого города. На другой стене Гирландайо изобразил, как св. Франциск в присутствии викария отказывается от наследства Пьетро Бернардоне, своего отца, и надевает рясу из мешковины, опоясываясь верёвкой, а на средней стене – как он отправляется в Рим к папе Гонорию, чтобы тот подтвердил его устав, и в январе подносит розы этому первосвященнику. В этой истории Гирландайо изобразил залу консистории с восседающими кругом кардиналами, а также поднимающиеся туда ступени, показав на них несколько поясных фигур, написанных с натуры, и расположив ряд балясин вдоль лестницы, в числе этих фигур изобразил портрет великолепного Лоренцо Старшего деи Медичи. Написал он также, как св. Франциск получает стигматы, а на последней истории – как он умирает, и как братия его оплакивает, причём один брат целует ему руки, а кроме того, есть там отпевающий его епископ в облачении, с очками на носу, и только потому, что его не слышишь, понимаешь, что он написан. По обе стороны алтарного образа Гирландайо написал фреской на стене обрамлённые портреты: с одной стороны – коленопреклонённого Франческо Сассетти, а с другой – мадонны Неры, его жены, а также портреты их детей (поместив их, однако, в верхней истории, там, где воскресает мальчик), с несколькими молодыми красавицами из того же семейства, в модных одеждах того времени, и всё это доставляет зрителю немалое удовольствие. Сверх того он написал на своде четырёх сивилл, а снаружи капеллы, над аркой её переднего фасада, написал в орнаментальном обрамлении историю с Тибуртинской сивиллой, заставляющей императора Октавиана поклониться Христу. «Работа эта в отношении фресковой живописи выполнена очень умело и радует своим прекрасным колоритом. Всё в целом дополнил алтарным образом Рождества Христова, написанным на доске темперой и восхищающим любого знатока. На этой же картине изобразил самого себя и написал несколько пастухов, головы которых почитаются поистине божественными». В эти годы стала складываться мастерская Гирландайо, или как её именуют «боттега» (букв. «бригада»), куда со временем вошли подраставшие братья Доменико и его зять Себастьяно Майнарди, составлявшие ближний круг. Впоследствии, время от времени и в зависимости от надобности, подключались другие художники, среди которых есть имена Бартоломео ди Джованни, Никколо Чьеко, Якопо делль’Индако, Якопо дель Тедеско, Бальдино Бальдинелли, Поджо Поджини. Среди самых знаменитых в работе «боттеги» принимали участие юный Микеланджело Буонаротти, а также Джулиано Буджардини и Франческо Граначчи.