Но счастливое время в Понте длилось недолго. Узнав о смерти младшего брата, Григорий должен был вернуться в Назианз, чтобы помогать престарелым родителям. От тихой жизни он был отвлечён гонениями на православие, которое начал император Валент (около 328 – 378 гг.), утвердившийся у власти в 364 г. Созданный по своей природе для безмолвия и тихих научных трудов, Григорий был вовлечён своим другом в схватку с арианами. Он был человеком кротким, мягким, впечатлительным, увлекающимся, горячим, но легко успокаивающимся, и в этом был противоположностью суровому, суховатому, настойчивому и властному Василию. Превосходя друга силой воли и организаторскими способностями, Василий, однако, уступал ему в силе мышления и поэтического воображения. Превосходный оратор, хороший поэт, Григорий как литературная величина совершенно заслонял своего друга. Но когда этого потребовал план борьбы, Василий, не задумываясь, распорядился своим другом так, что это сгубило его дальнейшую карьеру. Став епископом Кесарийским, Василий, в 372 г., тягаясь с епископом Тианским из-за передела своей архиепископии, настоял на посвящении Григория в епископа небольшого городка Сасима. Григорий дал своё согласие с величайшей неохотой. «Отсюда, – писал он, – на меня низринулись все злоключения и замешательства жизни. Самое время не истребило во мне скорби о том». О Сасиме он писал так: «Место безводное, непроизращающее и былинки, лишённое всех удобств, – селение ужасно скучное и тесное, – там всегда пыль, стук от повозок, слёзы, рыдания, собиратели налогов, орудия пытки, цепи, а жители – чужеземцы и бродяги». Но эту кафедру Григорий никогда не занимал из-за противодействия соседнего тианского епископа Анфима, исповедовавшего арианство, а поселился в соседнем монастыре для аскетического уединения, где вёл отшельническую жизнь, изредка навещая родителей и ухаживая за больными. В 368 г. умерла его младшая сестра Горгония,  и он на время должен был вернуться в Назианз, т.к. отец болел, и ему нужна была помощь в управлении епархией, а его престарелых родителей не было больше других детей. После смерти родителей (в 374 г.) Григорий некоторое время управлял назианзской паствой, а потом ушёл в Селевкию в Исаврии, в монастырь св. Фёклы, где по просьбе Василия стал опекать созданную им богадельню. Там он узнал о поражении и смерти на Дунае арианского императора Валента и о кончине его друга Василия Великого. После гибели императора-арианина Валента и кончины друга борьба с еретиками всецело легла на плечи Григория. С согласия нового императора Феодосия I Великого (около 346 – 395 гг.) он был приглашён Антиохийским собором 379 г. в Константинополь – в самый центр арианства. Приехав в столицу в конце 379 г., Григорий остановился в доме своих родственников. И тут в скромной комнате открыл богослужение, назвав свою церковку «Анастасия» («Воскресением») – в знамение воскресения православия. В Константинополе Григорий, по его собственному выражению, нашёл «не паству, но малые следы или остатки паствы, без порядка, без надзора, без точных пределов». Первое время его проповедь вызывала смущение. Невзрачный по внешности, Григорий сначала не понравился константинопольцам, избалованным столичным блеском. «Сначала город пришёл в волнение, – рассказывал он, – восстал против меня, будто бы я вместо единого Бога ввожу многих богов, ибо вовсе не знали они благочестивого учения, не знали, как Единица умопредставляется троично, а Троица – единично». Но потом его авторитет для многих сделался непререкаемым. Григорий пленил всех силой своего красноречия, удивлял глубоким знанием Священного Писания, правильностью суждений, необычной ловкостью объяснений, а также точной и сжатой речью. Постепенно его красноречие, практический и религиозный тон его учения, а также влияние его кроткого и серьёзного характера начали оказывать своё действие, так что маленькая Анастасия стал неспособной вмещать стекающиеся в неё массы народа. Поскольку своими речами Григорий многих обращал к православию, официальная (омийская) церковь не давала покоя «раскольнику». Народ продолжал стекаться к нему, поэтому официальные церковные власти устроили на Пасху даже погром церкви Григория. На неё была направлена толпа пьяного и буйного народа, убившая одного из сотрудников Григория. Но их угрозы не смутили Григория, и он продолжал свои проповеди.