Следующей ступенью обучения была этика, причём Ориген стремился соответственно наставлениям сформировать характер и образ жизни Григория, заставив его полюбить христианские добродетели. От изучения языческих философов он постепенно подвёл ученика к библейской экзегетике. Григорий Чудотворец писал: «Для меня не было ничего запретного... но я имел возможность получить знание о всяком учении, и варварском и эллинском... и божественном и человеческом». После окончания пятилетнего обучения в Кесарии Палестинской Григорий вместе с братом Афинодором возвратился на родину. Вскоре он получил письмо от Оригена, в котором тот убеждал его принести свои дарования и знания на служение христианству и заняться внимательным изучением Священного Писания. В Неокесарии Григорий принял решение удалиться от шума площадей и от всей городской жизни и в уединении пребывать с собой и через себя – с Богом, однако около 245 г. он был поставлен Амасийским епископом Федимом во епископа Неокесарийского. Согласно Григорию Нисскому, Григорий сначала не желал принимать посвящение, боясь, чтобы «заботы священства, как некоторое бремя, не послужили ему препятствием в любомудрии». Поэтому Федим после долгих усилий, «нисколько не обращая внимания на расстояние, отделяющее его от Григория (он находился от него на расстоянии трёх дней пути), – но воззрев к Богу и сказав, что Бог в час сей равно видит и его самого и того, вместо руки налагает на Григория слово, посвятив его Богу, хотя он и не присутствовал телом, назначает ему оный город, который до того времени был одержим идольским заблуждением». Его епархия, правда, была необширной, если верно то, что в городе было только 17 христиан. Григорий полагал, что не может противиться такому, хотя и необычному назначению. После этого над ним было совершено всё, что требовалось по закону для посвящения во епископа. Согласно Григорию Нисскому, когда Григорий Чудотворец после епископской хиротонии целую ночь размышлял о предметах веры, явившийся апостол Иоанн Богослов по просьбе Матери Божьей в стройных и кратких словах изрёк ему тайну веры. Григорий Чудотворец позже заключил это божественное учение в письмена, проповедовал по нему в церкви и оставил его в наследие потомкам. О силе его проповедей свидетельствует Григорий Нисский: «Слушавших слово его сперва было малое число; но прежде, нежели окончился день, и зашло солнце, столько присоединилось их к первому собранию, что множества уверовавших достаточно было, чтобы составить народ. Утром опять появляется народ у дверей, вместе с ними жёны и дети, и преклонные летами, и страждущие от демонов или от какого другого недуга. И он, стоя в середине, уделял силой Святого Духа каждому из собравшихся то, что соответствовало его нуждам: проповедовал, рассуждал, увещевал, учил, исцелял». Говорят, что проповедь Григория Чудотворца имела такое воздействие, что если до него в городе было не более 17 христиан, то в конце жизни он тщательно разыскивал по всей окрестности, не остался ли еще кто-либо чуждым вере, и узнал, что оставшихся в старом заблуждении не более 17 человек. Его деятельность распространялась также на соседние города. Так, Григорий Нисский подробно рассказывает о поставлении им во епископа Понтийских Коман угольщика Александра, будущего мученика. Во время гонения императора Деция (250 г.) он, подобно Александрийскому епископу Дионисию и Карфагенскому епископу Киприану, придерживаясь здравых воззрений, удалился в близлежащие горы, где чудесно избавился от преследователей и советовал всем, кто был в опасности, спасать свою жизнь бегством или сокрытием. После окончания гонения (257 г.) Григорий «повсюду учредил некоторое прибавление в богослужении, узаконив (совершать) торжественные праздники в честь пострадавших за веру. Останки мучеников были распределены по различным местам, и народ, собираясь ежегодно в определённые времена, веселился, празднуя в честь мучеников». Около 254 (или 258) г. в Понтийскую церковь вторглись ворады и готы. Из последующей жизни святителя известен факт его участия вместе с братом Афинодором и другими учениками Оригена в I Антиохийском соборе (264 г.), созванном для осуждения учения Антиохийского епископа Павла Самостаского (200–275 гг.).