Поступив на службу к архиепископу Майнцскому, Ульрих фон Гуттен выполнял дипломатические поручения, но в диалоге о придворной жизни (1518 г.) подверг острой критике архиепископа и его двор, в том числе за недостаточное внимание к учёности. Слава Ульриха фон Гуттена и публицистические выступления об упрочении императорской власти как важной патриотической задачи побудили Максимилиана I провозгласить в 1517 г. его «поэтом-лауреатом». В обращении к Аугсбургскому рейхстагу (1518 г.), так называемой Турецкой речи, Ульрих фон Гуттен наряду с идеей мирной реформы общества методами гуманистического просвещения выдвинул план военного похода против турок, который должен был повысить роль императора и рыцарства, поставив князей в подчинение центральной власти. Начало Реформации в Германии и полемику Мартина Лютера с католическими оппонентами Ульрих фон Гуттен поначалу воспринял как «грызню» между монахами-схоластами, но выступление Мартина Лютера на Лейпцигском диспуте (1519 г.) позволило Ульриху фон Гуттену рассматривать Реформацию как национально-освободительное движение в борьбе с Римом. В июне 1520 г. он обратился к Мартину Лютеру с призывом к союзу. Подвергнув критике католическую иерархию, финансовую политику Рима в Германии как политику грабежа страны, немецких духовных князей и сторонников папства как антипатриотические силы, Ульрих фон Гуттен призвал к открытой войне с Римом. Для привлечения широких кругов оппозиции Ульрих фон Гуттен вслед за Мартином Лютером обратился в своих сочинениях к немецкому языку, что сделало Ульриха фон Гуттена в начале 1520 гг. самым популярным автором после Мартина Лютера в немецкоязычных регионах Европы. К сочинениям этого времени исследователи относят диалоги «Лихорадка I» («Febris I»), «Лихорадка II» («Febris II»), «Наблюдатели» («Inspicientis»), «Вадиск, или Римская троица» («Vadiscus»), а также «новые диалоги», в том числе «Булла, или Крушибулл» («Bulla, vel Bullicida») и «Разбойники» («Praedones»). Политическая программа Ульриха фон Гуттена потерпела провал. Попытка привлечь на свою сторону нового императора Карла V не удалась. На Вормсском рейхстаге 1521 г. Ульрих фон Гуттен был осуждён как сторонник Мартина Лютера. Он примкнул к части рыцарства во главе с Францем фон Зиккингеном, поднявшей восстание против Трирского архиепископа. Восстание было подавлено, Франц фон Зиккинген погиб. Надеясь «малой искрой разжечь пожар», Ульрих фон Гуттен пытался подать личный пример вооружённой борьбы, нападая на отдельных представителей духовенства, но был вынужден бежать в Швейцарию в поисках убежища. Мартин Лютер осудил насильственные действия Ульриха фон Гуттена, Эразм Роттердамский, обеспокоенный несдержанностью его поздних сочинений, уклонился от помощи ему. Ульрих Цвингли предоставил Ульриху фон Гуттену убежище на острове Уфенау, где тот вскоре скончался, успев написать ещё одно антикняжеское тираноборческое сочинение.