В декабре 1535 г. началась война с Казанским ханством, последовали набеги на нижегородскую округу, была разорена Балахна, в 1536 г. набегам подверглись костромские и галичские земли, в 1537 г. Сафа-Гирей во главе крымских татар и ногайцев предпринял поход на Муром. Весной 1538 г. между Москвой и Казанью начались переговоры о заключении мира. К внешним конфликтам добавились внутренние. Младший из братьев великого князя Василия III Старицкий князь Андрей, недовольный тем, что ему «не придали городов», поднял мятеж. Войска князя после 1534 г. не участвовали в войнах, которые вела Россия. Лишь по требованию из Москвы в 1537 г. он послал войско для участия в походе на казанских татар. Князя пытались заставить принести повторную присягу на верность, но он отказался это сделать. В первой половине 1537 г. было принято решение вызвать князя Андрея в Москву и арестовать, но ещё раньше он оставил Старицу и поднял мятеж. Со своим «двором» князь направился к Великому Новгороду, предлагая местным помещикам служить ему. Однако в город его не пустили, а высланный навстречу военный отряд должен был встретить его войско в Бронницах. В этой ситуации правительство Елены Васильевны поддержал митрополит Даниил. В наказе, предназначавшемся послу митрополита архимандриту Симонова Нового московского в честь Успения Пресвятой Богородицы монастыря Филофею (не заставшему князя Андрея в Старице) и послу Елены Васильевны и великого князя Сарскому и Подонскому архиепископу Досифею, в мае 1537 г. предписывалось: если князь Андрей «великого князя речей и митрополичьих не послушает», предать его проклятию. Вслед за князем Андреем были посланы полки во главе с И.Ф. Телепнёвым-Оболенским. Начался отъезд детей боярских из войска Старицкого князя. Князь Андрей двинулся к литовской границе, но его нагнал И.Ф. Телепнёв-Оболенский. Князь Андрей сдался в обмен на обещанное боярами полное прощение, но в дальнейшем выяснилось, что таких полномочий И.Ф. Телепнёв-Оболенский не имел. Князь Андрей, его бояре и дети боярские были арестованы. Для ведения не прекращавшихся войн правительство Елены Васильевны разными способами пыталось добиться увеличения государственных доходов. С 1535 г. проводилась денежная реформа, главными чертами которой стали создание единой денежной единицы и чеканка более легковесной монеты (86,6% от веса старой). Это должно было остановить деятельность фальшивомонетчиков и дать средства для пополнения государственной казны. Правительство стремилось ограничить рост церковного землевладения. Сохранилась грамота, посланная в 1535 г. в Глушицкий в честь Покрова Пресвятой Богородицы монастырь, в которой братии запрещалось покупать или получать в качестве вкладов земли детей боярских; перечень земель, приобретённых обителью за последние два года, следовало выслать в Москву. Права и привилегии, которыми епископские кафедры и монастыри обладали при великом князе Василии III, подтверждались, но каких-либо новых прав правительство Елены Васильевны церковным корпорациям не давало.