В 542 г. Ефрем IV наряду с Иерусалимским патриархом Петром (524–552 гг.), Ипатием Эфесским и папским апокрисиарием Пелагием принял участие в Соборе в Газе, который расследовал дело Александрийского  патриарха Павла Тивеннисиота (около 539 – 541/542 гг.), низложил его и поставил на его место палестинского монаха Зоила (541/542 – 551 гг.). По пути в Газу Ефрем IV посетил Иерусалим, где с ним встретились шесть палестинских монахов, изгнанных из монастыря братией, приверженной ереси оригенистов. Монахи ознакомили патриарха с антиоригенистскими сочинениями Антипатра Бострийского, убедив его в опасности оригенизма. В том же году началась борьба Ефрема IV с этой ересью, распространившейся среди монахов Сирии и особенно Палестины. Несмотря на принятие палестинскими оригенистами (в отличие от монофизитов) вероопределения Халкидонского собора, оно было истолковано ими в духе их собственного, а не православного учения (в частности, положение о двух природах Иисуса Христа). Антиохийский собор 542 г. под председательством патриарха провозгласил анафему этим еретикам. Таким образом, Ефрем IV был первым архиереем, официально осудившим оригенизм. Монах и богослов Леонтий Византийский (около 485 – 541 гг.), один из лидеров палестинских оригенистов, побуждал Иерусалимского патриарха Петра вычеркнуть имя Ефрема IV из диптихов Иерусалимской церкви, однако безуспешно (это только ускорило обращение патриарха Петра к императору Юстиниану I за помощью в соборном осуждении оригенизма). В 543 г. Ефрем IV наряду с другими епископами подписал эдикт императора Юстиниана I, также направленный против оригенистов. Когда Юстинианом I около 545 г. был издан первый эдикт против «Трёх Глав», Ефрем IV категорично высказался против него, говоря, что в случае его исполнения для церкви нужно ожидать только вреда, поэтому поначалу он отказался его подписывать. С ведома императора ему пригрозили лишением кафедры и ссылкой; старец не выдержал и уступил требованиям императора. Это последнее известие о жизни Ефрема IV: после его смерти на Антиохийский престол взошёл Домн III (545–559 гг.). Константинопольский патриарх Фотий I (858–867, 877–886 гг.) свидетельствует, что Ефрем IV провёл достохвальную жизнь и был усердным раздателем милостыни. Известен прижизненный чудесный случай обращения в православие одного монофизитского столпника, когда Ефрем IV согласился для испытания истинности веры взойти с ним на костёр. После отказа столпника от предложенного им испытания Ефрем IV положил в огонь свой омофор, который остался цел. По преданию, Симеон Столпник (Младший) Дивногорец (521–596 гг.) получил откровение о преставлении Ефрема IV, который явился ему в сопровождении ангелов и просил молитв о себе. Согласно отцам шестого Вселенского собора (680–681 гг.), Ефрем IV «возносится в священных диптихах между святыми и уважаемыми отцами». Он оставил значительный корпус творений, в который входили догматические и полемические произведения, проповеди и письма. Ни одно из них не сохранилось полностью, но только во фрагментах: у Анастасия Синаита, Иоанна Дамаскина, в актах шестого Вселенского собора, в различных греческих рукописях, а также в конспективной форме в «Библиотеке» патриарха Фотия I, который упоминает двенадцать посланий Ефрема IV к разным лицам, восемь гомилий и четыре сочинения апологетического и увещательного содержания.