Стремительная церковная карьера, которую сделал Ефрем II в 1760 гг., а также его прежние связи с Иаковом Патмосским позволяют исследователям предположить, что он уже давно был близок к Святогробскому братству. Возможно, его иерархическому продвижению способствовало также афинское происхождение, как и у Иерусалимского патриарха Парфения (в среде святогробцев были сильны земляческие связи). По традиции во время своего патриаршества Ефрем II пребывал, главным образом, в Стамбуле. Его правление было отмечено очередным всплеском споров с католиками о владении святыми местами Палестины. Незадолго до этого, в 1757 г., после почти 70-летнего доминирования католиков, османские власти передали преимущественные права на обладание палестинскими святынями грекам. Около 1767 г. Ефрему II пришлось противостоять попыткам францисканцев вернуть под свой контроль базилику Рождества Христова в Вифлееме и гробницу Пресвятой Богородицы в Гефсимании. В судебной тяжбе ценой больших затрат греки одержали победу. Для сбора средств на покрытие расходов Ефрем II отправился в Молдавию и Валахию, но в это время началась русско-турецкая война 1768–1774 гг. Опасаясь гонений на христиан в Дунайских княжествах, патриарх спешно вернулся в Стамбул. Францисканцы снова попытались при поддержке дипломатов католических держав настроить турецкие власти против православных и вернуть себе святые места. Однако патриаршему наместнику Софронию аль-Килизи, митрополиту Птолемаидскому (впоследствии Иерусалимский патриарх Софроний V; 1770–1774 гг.), удалось привлечь на свою сторону шейх-уль-ислама, главу османской судебной системы, и фирманом султана Мустафы III (1757–1774 гг.) привилегии православных были подтверждены. Большинство источников сообщают, что Ефрем II умер в Стамбуле в 1771 г., однако сохранилось письмо, согласно которому он скончался 15 апреля 1770 г., а 17 числа того же месяца на патриарший престол был возведён митрополит Птолемаидский Софроний V (VI). Этой датировки придерживался также Игорь Померанцев, опиравшийся, видимо, на акт об избрании патриарха Софрония, который опубликовал митрополит Каллиник (Деликанис). Ефрем II написал песнопения в честь Пресвятой Богородицы, Честного Креста, св. Иоанна Предтечи, преподобного Неофита Затворника Кипрского и др. Им были составлены описание Киккского монастыря (1751 г.), проповеди, краткое изложение христианского вероучения. Наряду с этим Ефрем II издал типикон Махерского монастыря на Кипре, составленный в XII в. игуменом Нилом (1756 г.), редактировал издание святоотеческих творений («Лавсаик» в 1758 г., поучения Исаака Сирина в 1770 г.) и сочинений греческих авторов поствизантийской эпохи: Иерусалимского патриарха Хрисанфа (1768 г.) и Александрийского патриарха Мелетия Пигаса (1769 г.). Большая часть этих трудов была напечатана во второй половине XVIII в. в греческих типографиях Венеции. Там же в 1754 г. под наблюдением Ефрема II был издан сборник трудов Макария Патмосского. Ефрем II составил предисловие с биографией преподобного Макария к сборнику его проповедей «Евангельская труба», издававшемуся в Европе в 1756, 1758 и 1768 гг. (первый тираж, задержанный в Венеции, был уничтожен по приказу инквизиции). В 1780 г. эта книга была переведена на арабский язык и стала известна на территории Антиохийского патриархата.