Руководство доминиканского ордена, озабоченное ростом популярности Екатерины Сиенской на фоне широкого распространения во второй половине XIV в. еретических учений иоахимизма и «апостольских братьев», проповедовавших идеал евангельской нищеты, покаяние, аскетизм, отказ от собственности, внимательно изучило деятельность Екатерины Сиенской на генеральном капитуле, который заседал 21 мая 1374 г. во Флоренции в монастыре Санта-Мария Новелла. Как заключил капитул, в деятельности и учении Екатерины Сиенской не содержалось ничего, что противоречило бы католическому вероучению. Одним из важнейших политических и религиозных событий той эпохи было «Авиньонское пленение пап». Многие известные люди в Европе прилагали усилия к тому, чтобы убедить пап вернуться из Авиньона в Рим. Больше всего в этом преуспела католическая святая Биргитта Шведская, популярность и влияние которой в Европе к концу 1360 гг. были чрезвычайно велики. Со смертью Биргитты в 1373 г. политическая деятельность Екатерины Сиенской приобрела европейский размах. Вдохновлённый её письмами папа Римский Григорий XI послал к ней Альфонсо ди Вальдатерра, бывшего исповедника Биргитты, прося молитв за себя и за всю католическую церковь. Екатерина Сиенская отправилась во Флоренцию, пытаясь примирить враждующие кланы друг с другом и с папой Римским. Там с согласия доминиканского ордена она получила нового исповедника – Раймонда Капуанского, который стал не только её духовником, но также секретарём и биографом. В 1375 г. Екатерина Сиенская посетила Пизу и Лукку, пытаясь убедить городские власти не вступать в антипапскую коалицию и проповедуя Крестовый поход против турок. Как сообщает Раймонд Капуанский, в Пизе в церкви св. Кристины 1 апреля 1375 г. Екатерина Сиенская получила невидимые для других стигматы. Крестовый поход, реформа католической церкви и возвращение её главы в Рим стали главными темами её посланий к папе Григорию XI, но основной целью было примирить понтифика с флорентийцами. В этот период отношения традиционно гвельфской Флоренции с папой, находившимся за пределами Италии, в Авиньоне, ухудшились. Экономические трения с папскими легатами-французами привели к началу «войны восьми святых» (1375–1378 гг.), в ходе которой папа Григорий XI наложил на город интердикт (1376 г.). 18 июня 1376 г. Екатерина Сиенская в сопровождении Раймонда Капуанского и группы учеников приехала в Авиньон. Она добилась разрешения на возобновление богослужений во флорентийских храмах, а также укрепила папу в принятом им решении вернуться в Рим (13 сентября 1376 г. Григорий XI покинул Авиньон). Несмотря на возвращение папы в Рим, конфликт между папством и Флоренцией был улажен уже при следующем папе, Урбане VI. По его приглашению (Урбан VI рассчитывал на поддержку Екатерины Сиенской в начавшейся после его избрания на Папский престол схизме против антипапы Климента VII) Екатерина Сиенская отбыла в Рим (конец ноября 1377 г.).