Принцип прагматизма, сформулированный Чарльзом Сандерсом Пирсом, Уильям Джеймс разъяснял как связь между истинностью идеи и тем интересом, который эту идею породил. Этот принцип не означает, будто истинными могут быть представления, порождённые низменными, невежественными либо корыстными интересами. Однако в активности мистика или учёного проявляется тот же исследовательский интерес. Истинной является только та идея, которая порождена интересом, вытекающим из логики развития исследования, даже если дальнейшее развитие науки её отбросит, как были отброшены гипотезы эфира и теплорода. Уильям Джеймс признавал наличие материального мира, существующего независимо от человеческого сознания, и подчёркивал, что отражение внешнего мира в сознании людей не является его точной копией: «Сознание всегда бывает более заинтересовано в одной стороне объекта мысли, чем в другой, производя во всё время процесса мышления известный выбор между его элементами, отвергая одни и предпочитая другие». Позже он назвал это принципом «радикального эмпиризма». Взяв за основу этот принцип, Уильям Джеймс не считал эмпирическим фактом существование человеческой души: психология, по его словам, «имеет дело только с теми или иными состояниями сознания», так что «гипотеза субстанционального принципа единства (всех этих состояний) излишняя». Таким образом, психология, по его мнению, должна изучать человеческую личность; элементом, конституирующим личность, он считал память. Уильям Джеймс приводил в пример известные психиатрам случаи раздвоения и растроения личности и указывал, что факт существования единой души у таких пациентов недоказуем. В основе его религиозности лежала характерная для кальвинистов вера в то, что следование своему подлинному призванию является проявлением предопределения к спасению. Будучи абсолютно уверенным в том, что его подлинное призвание – быть наблюдателем, экспериментатором и аналитиком фактов психической, в том числе и религиозной, жизни, по некоторым свидетельствам, Уильям Джеймс с интересом ожидал собственной смерти как момента, когда он, наконец, сможет проверить известные ему из религиозной литературы различные суждения о загробной жизни. Покинув ещё в отрочестве пресвитерианскую церковь, он в дальнейшем не принадлежал ни к одному религиозному объединению, хотя посещал часовню Гарвардского колледжа, замечая, что речи на молитвенных собраниях «представляют вечно одну и ту же перетасовку бессмысленных фраз». Как и его отец, Уильям Джеймс высоко ценил Эммануила Сведенберга, интересовался спиритизмом. В 1884 г. основал «Американское общество психических исследований», которое изучало явления спиритизма. В 1894–1898 гг. Уильям Джеймс выступал против законопроекта штата Массачусетс, обязывавшего спиритуалистов и служителей движения «Христианская наука» проходить такую же аттестацию, как и практикующие психиатры. Он одобрял либеральную теологию и положения «Христианской науки», видя в них альтернативу полному безбожию.