В 438 г. Феодорит Кирский выступил с опровержением критики Кириллом учения Диодора Тарсийского и Феодора Мопсуэстийского. Таким образом, после смерти святителя Кирилла основной задачей его преемника Диоскора было нейтрализовать влияние Феодорита. Для этого он привлёк оппозицию из числа клириков и монахов Антиохийской церкви. После того как в 447 г. Феодорит составил сочинение «Эранист», император Феодосий II под влиянием партии сторонников Кирилла Александрийского издал указ, согласно которому следовало сжечь все сочинения, противоречащие вере Вселенских соборов и святителя Кирилла. Феодорит Кирский попытался публично отстоять свою точку зрения, но ему было приказано покинуть Антиохию и пребывать на своей кафедре. Монашеские демонстрации против «антиохийских еретиков» прошли и в Александрии. Архиепископ Диоскор в послании потребовал от Домна II низложить Феодорита и признать 12 анафематизмов Кирилла Александрийского. Но Домн II отказался это сделать, сославшись на объединительную формулу 433 г. В новом послании Диоскор выразил недовольство позицией Домна II, а затем отправил делегацию в Константинополь, поручив ей представить императору обвинение против Домна II и Феодорита Кирского. Домн II также направил в Константинополь епископов, которых Феодорит снабдил письмами к влиятельным людям столицы. В Константинополе в оппозицию Домну II встал архимандрит Евтихий (378 – после 454 гг.), поддерживавший тесные контакты с противниками Домна II: Имерийским епископом Уранием, монахом Максимом из Антиохии, а также с архимандритом Бар Саумой и его монахами. Согласно письму Домна II, сохранившемуся в передаче Гермианского епископа Факунда, он был первым, кто обвинил Евтихия в аполлинарианстве перед императором Феодосием II. В 447 г. Домн II рукоположил в епископы города Тира Иринея. Константинопольский епископ Прокла признал хиротонию действительной, однако император указом от 17 февраля (приведённый в исполнение 18 апреля) 448 г. отменил его рукоположение как второбрачного и сторонника Нестория. Иринею Тирскому предписывалось покинуть Тир и надеть мирское платье. Положение Домна II оказалось очень щекотливым. Поскольку Ириней был низложен по указу царя, примириться с этим было нельзя, но и протестовать было неудобно. Против Феодорита Кирского, который был душой в Антиохии, также был издан указ, предписывающий ему удалиться в Кир и заниматься там своим делом. Обвинение против него состояло в том, что он долго проживает в Антиохии, собирает там Соборы, между тем свои дела оставляет. Диоскор, которому постоянно казалось, что на Востоке процветает несторианство, выразил крайнее негодование по поводу рукоположения Иринея. Его возмутило то, что в решении этого вопроса не спросили мнения Александрийского епископа. В связи с этим протестом и требованием Феодорит Кирский заявил, что Антиохийская церковь, как основанная Петром, учителем Марка, сама имеет достаточный авторитет для решения своих вопросов. С 446 г. после смерти Прокла Константинопольским епископом стал пресвитер Флавиан (446–449 гг.), избранный без учёта мнения евнуха Хрисанфия. Будучи умеренным человеком, Флавиан старался избегать крайностей и поэтому к Антиохийской церкви он в целом относился с симпатией.