В Смутное время Донской монастырь был разорён, у стен обители произошло несколько сражений, в том числе в 1612 г. войск под командованием князя Дмитрия Михайловича Пожарского с отрядами гетмана Григория Александровича Ходкевича, полков князя Дмитрия Тимофеевича Трубецкого с польскими отрядами («Русская историческая библиотека», том 13). С воцарением Михаила Фёдоровича Романова возобновилась память о монастыре как о государевом строении. В 1622 г. царь пожаловал в Донской монастырь служебные печатные Минеи. Во время нападения крымских татар на окраинные южные русские земли царь Алексей Михайлович 2 января 1646 г. молился перед Донской иконой в Благовещенском соборе, а 3 января крестным ходом с Донской иконой посетил Донской монастырь. Когда нападение «агарян» было отбито, 12 июля царь снова ходил крестным ходом к литургии в Донской монастырь. 30 мая 1647 г. крымский хан готовился к очередному набегу на пограничные земли Русского государства, и царь Алексей Михайлович вновь молился за литургией в Донском монастыре. Особый крестный ход в монастырь состоялся 15 мая 1654 г., перед войной с Речью Посполитой. В поход царь Алексей Михайлович взял чудотворный Иверский образ Божьей Матери. Крестным ходом, сопровождаемая войсками и народом, эта икона была перенесена в Донской монастырь, где состоялся напутственный молебен. С 1649 г. помимо чрезвычайных установился уже постоянный крестный ход в Донской монастырь, который стал совершаться ежегодно 19 августа, но иногда по разным обстоятельствам он происходил 20 августа (1652 и 1653 г.) и 25 августа (1665 г.). С особым торжеством в Донском монастыре праздновали в 1675 г. именины трёхлетнего царевича Петра Алексеевича, будущего императора Петра I. 29 июня в монастырь к литургии пожаловали государь с царевичем Фёдором Алексеевичем в сопровождении бояр и всего двора (сам малолетний именинник оставался с матерью Натальей Кирилловной в царском дворце в селе Воробьёве). После окончания литургии, которую совершал патриарх Иоаким, государь пригласил всё духовенство «к столу» в Воробьёво. Поэтому не случайно, что в том же году крестный ход наименован в дворцовых записках Большим: в нём участвовали патриарх, митрополит, два архиепископа, архимандриты, игумены и весь священнический чин. 18 и 19 августа 1689 г. по случаю престольного праздника царь Иван и царевна Софья присутствовали в Донском монастыре на богослужениях. Когда спустя двадцать дней сводный брат царевны Пётр I отрешил её от управления государством, для Донского монастыря наступило неблагоприятное время – сократилась помощь казны, и начатое строительство было приостановлено. Донской монастырь неоднократно посещали Московские патриархи: 7 августа 1637 г. патриарх Иоасаф служил заупокойную обедню по своим родителям, в дни 19 августа (1655, 1677, 1678, 1680, 1681, 1683, 1685, 1686, 1695 гг.) патриархи посещали обитель с крестным ходом, на пути раздавая милостыню нищим и денежное пожалование духовенству. В 1685 г. патриарх Иоаким после литургии в Донском монастыре заезжал в дворцовое село Троицкое, что на Сетуни, в село Дмитровское на Истре и в Ноовиерусалимский в честь Воскресения Господня монастырь, также раздавая милостыню.