Храм стал образцом христианского зодчества и монументального искусства средневизантийской эпохи (IX–XII вв.). Территория Большого дворца была дополнительно расширена на юг, к берегу моря, и здесь были сооружены новые конюшни и площадка для поло. Возле Халки (как полагают исследователи, рядом со старым сенатом) было построено новое здание суда, в котором кроме различных органов юстиции содержались и сами осуждённые. При императоре Льве VI на рубеже IX–X вв. при церкви Богородицы Фара был построен ещё один маленький храм св. Димитрия Солунского. В X в. при императоре Константине VII Багрянородном в зале Камилас, построенном Феофилом, была организована дворцовая библиотека, проводились различные реконструкции и переделки зданий. Император Никифор II Фока около 967 г. провёл реконструкцию Вуколеона, укрепив этот комплекс стенами и башнями, в результате чего античный дворец получил облик средневекового замка. При императоре Константине IX Мономахе в 1040 гг. возник крупный дворцовый комплекс Манганы, расположенный на берегу Босфора, на востоке от дворца Магнавра и собора Святой Софии отделённый обширными садами. Кроме дворца в него входили странноприимный дом и монастырь Георгия Победоносца. Последний период расцвета Большого дворца связан с правлением династии Комнинов (1081–1185 гг.). Император Алексей I в конце XI в. начал активное строительство в дворцовом комплексе во Влахернах, однако и он, и его наследники в XII в. продолжали использовать Большой дворец как официальную резиденцию. Старый Лавсиак был перестроен императором Мануилом I Комнином и переименован в Мануилов триклин. Кроме того, был построен особый комплекс, оформленный в оригинальном восточном стиле, получивший название «персидский дом». К концу XII в. Большой дворец начинает пустеть; в некоторых местах дворцового района возникают свалки. Император Исаак II Ангел (1185–1195 гг.) использует строительный материал из старых зданий Большого дворца для возведения в столице новой церкви св. Михаила, в том числе снимает бронзовые ворота Халка и часть украшений с Неа-Экклесиа и церкви св. Георгия в Манганах. В апреле 1204 г., после захвата Константинополя рыцарями четвёртого Крестового похода, район Большого дворца был занят и разграблен отрядом Бонифация Монферратского, одного из предводителей крестоносцев. В период Латинской империи (1204–1261 гг.) Большой дворец использовался лишь частично, наряду с дворцом во Влахернах. Большое значение у латинян приобрели церковь Богородицы Фара и монастырь св. Георгия в Манганах. После освобождения Константинополя, в эпоху Палеологов, Большой дворец полностью опустел и в дальнейшем разрушался или разбирался для строительства новых зданий в столице; подвалы использовались как тюрьма. Уже в 1289 г. во время бури рухнул триклин Юстиниана II, однако часть церквей с уцелевшими реликвиями и святынями продолжала действовать до середины XV в. Сохранял своё значение лишь комплекс в Манганах: ещё в начале XV в. монастырь был богато украшен мрамором и мозаикой, здесь содержались различные реликвии, привлекавшие множество паломников, была широко известна дворцовая библиотека. У исследователей есть сведения о ремонтных работах и, возможно, некоторых перестройках, проводившихся в Манганах при императоре Иоанне VIII Палеологе (1425–1448 гг.).