В полемике с воззрением еретиков высказал своё суждение о братьях Господних Иероним Стридонский. Его точка зрения с небольшими модификациями стала впоследствии общепринятой среди католических экзегетов, а с XIX в. была распространена и среди протестантских учёных. Согласно Иерониму, Иосиф Обручник оставался девственником, а братья Господни являются двоюродными братьями Иисуса. Их отцом полагается Клеопа, а матерью – одна из жён-мироносиц, Мария Клеопова (Ин. 19:25; ср.: Лк. 24:18; она же – Мария – мать Иакова и Иосии; Мф. 27:56; Мк. 15:40), которая на основании Ин. 19:25 рассматривается как сестра Марии, Матери Иисуса. При этом имена Клеопа и Алфей трактуются как разные формы одного и того же арамейского имени, а Иаков, брат Господень, отождествляется с апостолом от 12 Иаковом Алфеевым. Впоследствии в западной традиции с одноимёнными апостолами из числа 12 были отождествлены также братья Господни Симон и Иуда. Само именование их «братьями» при таком взгляде не создаёт для исследователей трудностей, т.к. в Библии слово «брат» может означать двоюродного брата, племянника и вообще близкого родственника (Быт. 13:8; 14:14; 29:12, 15; 31:32, 46; Лев. 10:4; 4 Цар. 10:13; 1 Пар. 23:22). Совпадение имён двух сестёр (т.е. Марии, матери Иисуса, и Марии Клеоповой) также не может быть невозможным. Однако исследователи считают, что отождествление имён Клеопа и Алфей филологически весьма сомнительно, а включение братьев Господних в число 12 апостолов по указанным выше причинам представляется им необоснованным. Подавляющее большинство писателей Восточной церкви, а также западные авторы Иларий Пиктавийский, Амвросий Медиоланский и Амброзиастер придерживались того убеждения, что братья Господни – это дети Иосифа Обручника от первого брака. Самое раннее свидетельство в пользу этой точки зрения находится в апокрифическом «Протоевангелии Иакова» (8:3; 9:2; 17:1). Наиболее подробно она обоснована Епифанием Кипрским: Иосиф вступил в брак с совсем юной Марией, будучи человеком преклонного возраста и вдовцом, имеющим детей от первого брака. В плотские супружеские отношения с давшей обет целомудрия Марией Иосиф не вступал, а жил с Ней как хранитель Её девства. Таким образом, братья Господни оказываются сводными братьями Иисуса и не включаются в число 12 апостолов. Хотя эта точка зрения основана на таких положениях, которые не имеют никакого отражения в тексте Нового Завета, её достоинством исследователи считают то, что она не вступает в прямое противоречие с новозаветными свидетельствами. Подобная точка зрения на решение проблемы родства братьев Господних с Иисусом, отражённая и в литургических текстах православной церкви, исследователи считают наиболее удовлетворительной.