Например, Гироламо Меркуриал описывал меланхолию как повреждение отдела активного воображения в передней части головного мозга. Напротив, учёные были едины во мнении, что воспаление мозговых оболочек головного мозга ведет к потере разума, хотя причиной воспаления по-прежнему считался избыток «чёрной желчи». Известной причиной безумия являются также черепно-мозговые травмы. Например, Вильгельм фон Кончес (1080–1154 гг.) описал влияние травм головы на возникновение психических расстройств, а Мондино де Луччи (1275–1326 гг.) создал теорию желудочков головного мозга. Тем не менее, никаких попыток описать физические причины возникновения безумия долгое время не предпринималось. Однако уже в каменном веке для лечения безумия применялась трепанация черепа, что подтвердили раскопки. Считалось, что отверстие в черепе освобождает демона и даёт ему дорогу на волю. Таким образом, можно предположить, что уже тогда сумасшествие связывали с повреждением головного мозга. Похожие методы применялись и в более позднее время. Вавилоняне (XIX в. до н.э.–VI в. н.э.) и шумеры (XXVII–XXIV вв. до н.э.) считали безумие следствием колдовства, нарушения табу, поэтому оно являлось одновременно и приговором, и наказанием. В Ветхом Завете безумию также приписывают роль наказания. Примером может служить образ царя Навуходоносора, тирана, наказанного безумием за преследование иудеев. Голос с небес вещает ему о наказании и унижении и превращает его на семь лет в дикого зверя. Это описание даже в Средние века послужило основой взглядов на безумие, которое считалось наказанием, ниспосланным Богом за грехи. Со временем оно всё чаще расценивалось как одержимость бесами и демонами. Пример царя Саула, одержимого демоном, который мучил его за грехи перед амалекитянами, служил подтверждением этой теории, в особенности во времена инквизиции. В Евангелии также можно найти примеры изгнания демонов, например, изгнание Иисусом демона из жителя Джараша. Главными признаками одержимости бесами служили неконтролируемые действия и в особенности глоссолалия. И лишь в XVII в. голландские кальвинисты начали интерпретировать этот пример не как наказание Богом за грехи, а как «обычное» сумасшествие. Наконец, в позднем Средневековье и в Новое время безумие приобрело значение борьбы между демоном и силами Бога за душу одержимого (борьба Христа с Антихристом). В Средние века сумасшествие часто лечили магией и заклинаниями, пытаясь при этом изгнать злого беса из больного. Считалось, что существует вероятность заменить одного беса другим и таким образом неудачное «лечение» не ставилось никому в вину. Средствами лечения обычно служили молитвы, богослужения, чтение Библии над душевнобольным и паломничества к святым местам. Безумием считалось любое отклонение от общепринятых моральных норм, в частности, уклонение от традиционных религиозных обрядов и представлений. В Ветхом Завете адепты зарождающегося единобожия называли безумцами сторонников культа Астрты и Ваала, и наоборот. Иудеи позднее считали безумцами последователей Иешуа из Назарета, почитавших его за Мессию. Безумными Библия называет и безбожников: «И рече безумный в сердце своем: нет Бога». Внутри христианства также нередко возникали ереси и богословские течения, приводящие ко взаимному обвинению оппонентов в безумии. В нем стали обвинять друг друга после появления ислама христиане и мусульмане. Но медицинский подход к определению причин безумия с наступлением Средневековья надолго исчезает. В Средние века, когда безумие считалось наказанием за грехи или происками Сатаны, и лечение безумия не предпринималось. Медицинский подход в лечении безумия вновь проявляется лишь в XV–XVI вв.: больных начинают изолировать, помещать в дома для умалишенных. Однако вплоть до XVIII в. оно не считалось болезнью, равной прочим (поэтому больных плохо кормили, заковывали в цепи). Безумие считалось также сакральной категорией: в нем видели одержимость бесами, и до XV в. сумасшедших приравнивали к еретикам и колдунам.