Однако после гибели императора от рук заговорщиков парфяне при поддержке адиабенского царя Шахрата совершили ответный поход на Месопотамию и вынудили нового императора Макрина заключить мир с уплатой большого выкупа. Как полунезависимое царство Адиабена не пережила своего сюзерена, Парфянскую державу, уничтоженную во время восстания персов во главе с Ардаширом Папаканом (221–224 гг.). Новое персидское государство Сасанидов отличалось намного более высокой степенью централизации; все вассальные царства были превращены в сатрапии. Хотя последний царь Адиабены – Шахрат поддержал персов в их борьбе с парфянами, его государство не избежало общей участи, и было упразднено. Удачное расположение Адиабены на оживлённой торговой магистрали благоприятствовало взаимопроникновению религий и культур. Толерантные парфяне, официальной религией которых был зороастризм, не запрещали и культы древних языческих богов Месопотамии. В этнокультурном плане население Адиабены представляло, видимо, смесь арамейских и иранских элементов с заметными вкраплениями иных общин, в том числе еврейской диаспоры. В I в. н.э. иудейское влияние было настолько сильным, что иудаизм приняли даже несколько царей правящей династии, в частности, упомянутый выше Изат II и его мать Елена. По свидетельству Иосифа Флавия, царица Елена посетила Иерусалим, где совершила благодарственные жертвоприношения и оказала множество благодеяний иудеям. Проиудейская ориентация Изата даже вызвала около 54 г. конфликт между ним и частью знати, придерживавшейся традиционных культов. В конце I – начале II вв. н.э. в Северную Месопотамию начинает проникать христианство, сначала в Осроену и её столицу Эдессу, потом в Адиабену и Арбелу; в первую очередь, новую религию принимали бывшие иудеи. Распространение христианства традиция связывает с именем апостола Аддая. Местный клирик Мшиха-зха, составивший в середине VI в. так называемую «Хронику Арбелы», называет первым епископом Адиабены ученика апостола Аддая Мар Пкиду (104–114 гг.). Второй епископ, Шемшон, рукоположенный в 120 г. епископом Мезрой Бет-Забдайским, в 123 г. был замучен по наущению зороастрийских магов, став первым христианским мучеником из Адиабены. В «Хронике Арбелы» утверждается также, что правитель Адиабены Ракбакт был тайно крещён третьим христианским епископом Исааком (135–148 гг.) и покровительствовал распространению христианства в своих землях. Несмотря на то, что современная наука имена и даты правления первых адиабенских епископов считает весьма сомнительными, христианские общины на территории Адиабены в эту эпоху, несомненно, существовали; уроженцем этих мест был видный раннехристианский писатель Татиан. После крушения Парфии и образования державы Сасанидов численность христианской общины в Адиабене значительно возросла. С утверждением христианства в Римской империи при императоре Константине I Великом все христиане стали рассматриваться как союзники Рима и соответственно потенциальные враги персидских шаханшахов. В массовых гонениях на христиан при Шапуре II (309–379 гг.) венец мученичества приняли и многие клирики из Адиабены. Спорадические преследования продолжались и позднее. На патриаршем Соборе Мар Исаака в Селевкии (410 г.) кафедра епископа в Арбеле была преобразована в митрополию, и к собственно Адиабенской епархии был причислен ряд церковных округов за пределами Адиабены. Адиабенские митрополиты присутствовали почти на всех несторианских Соборах V–VI вв., проходивших в сасанидской столице. С завоеванием Адиабены арабами в VII в. и утверждением ислама значение области как одного из крупных центров восточного христианства было утрачено. Христианская община сохранялась в Адиабене до конца XIV в.