В 1206 г., находясь в разрыве с Римом, Боэмунд изгнал из Антиохии латинского патриарха, и кафедру занял православный патриарх Симеон II. Но в 1209 г., после примирения Боэмунда IV с папой, Симеон II был вновь заменён латинским патриархом. Позднее, когда ослабленные крестоносцы были заинтересованы в поддержке различных слоёв населения подвластных им земель, в Антиохии нередко пребывали одновременно и православный, и католический первосвятители. Князь Боэмунд VI в 1250 гг. за отказ признать церковную юрисдикцию Рима под давлением папы изгнал православного патриарха Евфимия I, который был возвращён в 1260 г., когда монгольский хан Хулагу потребовал от своего союзника Боэмунда VI примириться с православными. После ухода монголов из Сирии Евфимий I вновь удалился в Константинополь. В XIII в. периоды возвращения православных патриархов в Антиохию способствовали некоторой стабилизации положения православных христиан в регионе. Однако слабость Антиохийского княжества и постоянные распри между латинской, греческой и армянской церквами в Сирии приводили к падению авторитета христианства в целом. Опустошительные войны 1260 гг. привели к резкому сокращению числа христиан. К концу XIII в. от православной церкви в Сирии, многочисленной и влиятельной накануне Крестовых походов, сохранились лишь отдельные общины. По условиям вассальной присяги, которую принесли крестоносцы византийскому императору Алексею I Комнину в 1096 г., все территории, завоеванные ими, в том числе и Антиохия, должны были перейти к Византийской империи. Однако, утвердившись в новых землях, крестоносцы отказались признать верховную власть Константинополя под предлогом того, что Алексей I Комнин не оказал им должной поддержки. Уже в первые годы XII в. произошли столкновения между византийцами и войсками князя Боэмунда. В 1108 г. по Девольскому договору Боэмунд был вынужден признать себя вассалом Византии, но к тому времени он уже потерял влияние в Антиохийском княжестве, а его преемник Танкред отказался выполнять договор. В XII в. Византия постоянно стремилась к расширению своего политического и церковного влияния в Антиохийском княжестве и к его подчинению. В 1130 гг. пограничные конфликты в Киликии между византийцами и армянскими правителями стали поводом для крупного похода императора Иоанна II в Сирию и Палестину. В 1137–1138 гг. он восстановил контроль Византии над всей территорией равнинной Киликии и добился от Антиохийского князя Раймонда из Пуатье признания вассальной зависимости.